武昌起义后，驻防九江的江西新军第五十三标的营连排级军官，在同盟会秘密组织的宣传影响下，思想倾向于反清政府。刘士毅和刘世钧、王恒等保定速成军校的同学，获悉武昌起义的消息之后，便跃跃欲试，分头试探上级军官的思想动向，以便待机而动。他自忖标统马毓宝对自己颇为信任，参谋长蒋群对自己也很赏识，便和刘世钧一道，向蒋群陈述了自己的意见。同时，又面见马毓宝，向其呈交建议书，表示拥护辛亥革命，敦促九江独立。此时，马毓宝又听说李烈钧已在武昌担任起义军的重炮队司令，经与蒋群会商，遂于10月23日宣布独立，成立了九江都督府，自任都督，蒋群为总参谋长，刘士毅则担任都督府参谋。数日后，李烈钧即由上海到达九江，蒋群主动让贤，由李烈钧为总参谋长。

不久，清朝总理大臣袁世凯，命北洋军阀头目冯国璋率领重兵向武汉反扑。马毓宝、李烈钧应武昌都督府之电邀，立即组成江西援鄂义勇军，刘士毅随部参加支援武昌起义军的战斗。到达武昌后，李烈钧担任五省联军总司令，召开紧急军事会议，研究战略，调遣各路人马，对付冯国璋。刘士毅作为参谋官，向李烈钧献策说：“近获谍报，冯军已部署倾兵渡江。我军之计，在于速决。各路人马务必构成犄角之势，并立即组成一支轻骑，绕道袭击黄陂与孝感之间，以迅雷不及掩耳之势截断平汉路，压迫冯军之后方，使其首尾难顾。冯军则受我牵制，不敢遽尔仓卒渡江。”李烈钧深以为然，遂决定自己亲率中央军控制武昌紧要地区，以杜锡钧部为右翼，以王芝祥部为左翼，并派刘士毅火速率领轻骑部队连夜袭击黄陂。此时，山西民军起义，滦州的吴禄贞部也宣布独立，直接威胁清王朝中枢，冯部被迫北撤，武昌之危巳解。

1913年7月，李烈钧在湖口发动讨伐袁世凯，组成了讨袁军总司令部，下辖两个师。刘士毅任第二师参谋长。当时，北洋军阀李纯奉袁世凯之命，率第六师进攻江西，其两个先头营已进入九江县的官排甲。在两军即将进入对垒的紧急时刻，刘士毅及时向师长刘世钧提出了破敌之策，他说：“目前，我方兵力只有第六团的两个营和第三团的两个营，李纯的北兵已有两个营进入九江官排甲，双方都在剑拔弩张，一触即发。为今之计只有两条，第一条是捕捉战机，先发制人，在李纯的增援部队尚未渡江之前，我们集中现有兵力，以迅雷不及掩耳之势全歼北军两个营，此乃上策。第二条就是我军全部转移，保全实力，以待我方增援。这两条的利弊得失，请慎重衡量。”经过研究，决定集中三个营的兵力，先解决李纯的两个营，然后开赴德安，协同第一师的林虎旅进攻李纯师部侧背，并准备翌晨照计行事。不料第六团团长李定魁被袁军收买而叛变，竟然与北军合击第二师师部，并包围第三团，将其第二营缴械。

这时，袁世凯已派海军进袭湖口，讨袁军节节失利。“湖口起义”失败后，刘士毅随同刘世钧化装潜赴上海，东渡日本，过着流亡生活。

1916年，袁世凯的“皇帝梦”破灭，黎元洪继任总统。刘士毅从日回国，被黎元洪委派为陆军部咨议官。值逢北洋政府选拔十名青年军官出国深造，他应试录取。是年10月，以官费留学生的资格进入日本陆军士官学校。

1919年，刘士毅学业期满回国。当时正值“五四运动”之际；全国掀起了反对北洋政府的巨浪。他权衡形势，便没有到陆军部去报到，而自北京转赴上海，暂作寓公，等待时机。

1920年，刘士毅在上海邂逅相遇当年辛亥革命时的老友王恒。这时，王恒在广东革命政府任职，经过交谈，刘士毅为广州的革命形势所动容，乃离沪去穗。由王恒引荐，拜访大元帅府的部长程潜，可是话不投机，受到冷遇。接着，他又想去会见李烈钧，然而寻思当年在江西时，曾被李撤过职，就犹豫不决。这时，正好碰上日本士官军校的同学方本仁，方时任赣西镇守使，将他请回江西，待若上宾，让其担任本部参谋长。

1923年，广东革命政府进行第一次北伐。孙中山派张岂庸担任第十四路游击司令，率部攻打驻赣西北的军阀陈光远部，为北伐军作内应。张和刘士毅的私交很深，便密约他商讨计策。刘土毅也有意靠拢革命政府，便对张说：“眼下方本仁与陈光远之间的矛盾是存在的，如果能够把方本仁争取到革命阵容来，合力去攻打陈光远，当然是上上之策。”张便敦促他秘密做方本仁的工作。但是；方举棋不定，未取得结果。

第一次北伐失利后，刘士毅离开方本仁部，与赣军第二旅旅长赖世璜合作。该旅曾参与北伐，战败后转而投靠陈炯明，受到革命军的讨伐，退守潮州，汕头一带。刘土毅与赖世璜是早年的同窗好友，他在刘世钧的第二师担任参谋主任时，赖是该师的连长，曾一同参加过“湖口起义”。两人关系密切，彼此称兄道弟。他称赞赖是勇敢善战的英雄，不可多得的未来的将领之材。赖则推崇他是足智多谋的战略家。这次，刘士毅得知赖部败退汕头后，估计赖世璜另有图谋，便前往担任参谋长。刘士毅在赖困危之际，前去受任，更为赖所推崇。赖待其像诸葛亮一般，言听计从。

有一次，赖在私邸设宴，邀约他对饮。酒过三巡，赖屏退左右，喟然叹曰：“任夫兄，我赖世璜堂堂须眉，七尺之躯，自民国二年‘湖口起义’以来，大小身经百战，无不亲冒矢石，身先士卒。六月在赣西兵败，不得已而暂投陈炯明，迫于势耳。可是流言蜚浯，不见谅于当道，内心甚为烦闷。今日我处在这种失利受讥的困境之下，承蒙兄台不弃，于患难之中慨然相助，铭感无涯，愿与兄台共勉。尚望任夫兄多加赐教，以匡不逮。”刘士毅举杯敬酒，接着说：“肇周兄(赖的别号)肺腑之言，肝胆相照，我当以诚相报。大丈夫贵在有志，有志然后有为。现今天下扰攘，南北混战，正是时势造英雄之时机。倘能独树一帜，割地自守，广开兵源，自筹粮饷，养成羽翼，择其良木而栖，何愁建功立业于当代。但目下你我之计，应估计到潮州、汕头三面受敌，实非久居之地。依愚下之见，莫若舍潮、汕而就漳州，联络当地散兵游勇，悉心编练，暂时偏安一隅，逐步休整，以图壮举，愿兄三思。”赖听了他的一席话，非常高兴，连忙举杯回敬，颇颇点头说：“任夫之言，正合愚意，谨敬领教。”

是年秋，在刘士毅的策划之下，赖世璜率部向福建漳州进发，击败了闽军臧志平。接着，收编了流窜在闽西的李厚基、黄大军、陆荣廷和刘志陆等残部，成立“联军办事处”。刘士毅为军事代表，兼任“联军办事处”处长，负责整编。从此，赖世璜控制了漳州，汀州一带的二十余县，形成一个独立王国。

1924年春，闽军臧志平以收复失地为名，进犯漳州。陈炯明又派兵威胁赖部。面临多方来犯之敌，赖世璜问计于刘士毅。他果断地回答说，放弃漳州，相机进入江西。赖考虑统辖江西南部二十余县的赣南镇守使就是方本仁，有些犹豫，又探问刘：“江西南部乃是方本仁的势力范围，我同方本仁素无交往，而你又是离开方本仁而到我这里来的。目下我们处于劣势，到江西去，方本仁能够见容你我否?”为了解除赖的疑虑，刘士毅分析了方本仁的情况。他说：“我虽然曾向方本仁辞职，但我是光明磊落，并未背叛过他……你不必担心，我愿自告奋勇，先到方本仁那里去商谈，决不有负你的重托。”赖便派他前往赣州说项。

这时，方本仁因江西督办蔡成勋克扣军饷，极为不满，正欲出兵驱蔡，但力不从心，未敢造次。见刘士毅欣然来访，喜不自禁，迎到私宅，设宴接待。席间，方问刘：“赖世璜仗你之策，以一旅之众，挡三路之敌，不但转危为安，而且兵不血刃，即据有汀漳二州之地，自成系统，创展新猷，为什么他又要放弃漳州呢?”

刘士毅没有直接回答方的问题，他说，“兵法云：‘知己知彼，百战不殆’。方将军，你现在的处境恐怕也是不能自安，孤掌难鸣，蔡成勋已经对你不利，有八个月不发你的饷。你现在不也是隐忍不发，欲除蔡而力不从心吧？！”方本仁一听，为之惊愕。便敞开胸怀对他说：“任夫，你我同窗之谊，无话不谈，你有什么话尽管和盘托出。”

刘士毅看到方求策心切，才讲出自己的来意。他说：“方将军为今之计，应当兴师逐蔡。我刘士毅不才，愿为前部。你与林虎将军乃是旧交，现在林虎驻兵潮州，你何不约他相助?你还可以高瞻远瞩，识时务为俊杰，向谭延闿的北伐军取得联系，与广州革命政府挂钩，不仅可取蔡成勋而代之，且将名驰海宇，功在竹帛耳。”他的一席话，使方本仁大喜，说：“依君所言，我愿将赣南的石城诸邑拨归赖将军驻扎。”

刘士毅回汀州之后，与赖世璜同作部署，率部入赣。

是年冬，方本仁与林虎、谭延闿、赖世璜成立联军，以刘士毅为前敌指挥，北上逐蔡。12月5日，攻入南昌，蔡成勋化装潜逃。不久，北京段祺瑞政府任命方本仁为江西督办，方遂将赖世璜的第二旅改编为第四师，赖任师长，刘士毅任参谋长。

北伐战争开始后，谭延闿向蒋介石建议，动员赖世璜和刘士毅起义，为北伐军攻打江西作内应。蒋遂派总司令部参议杨赓笙前往赣南活动。当时，江西督办方本仁已被直系军阀邓如琢撵走，刘士毅与赖世璜一时无所适从。当杨赓笙一传达广州革命政府的意图，他和赖立即响应，联名致电广州总司令部请求收编。蒋介石随即下令，将赖部改编为国民革命军第十四军，赖世璜为军长，刘士毅为参谋长，另派熊式辉为党代表。

其时，革命军已占长沙。军阀孙传芳率重兵驻于南昌，欲反击长沙以牵制革命军。刘士毅即协助赖世璜率领第十四军，从雩都(今于都)出发攻赣州，并分兵一部攻闽，牵制孙传芳的部队，使革命军得以由湘入赣。这时，军阀邓如琢困守南昌，他又建议赖世璜率部由吉安攻克抚州，兵下高安，配合国民革命军程潜、朱培德的部队，长驱直入攻进南昌。

第十四军进入南昌后，刘士毅又由第二师师长回任军参谋长。不久，因熊式辉挑拨，赖世璜被白崇禧杀害，第十四军为桂系所控制。刘士毅被白崇禧调到南京，任军事委员会教育处处长。但他见到赖被杀害，唯恐自己也遭暗算，就蓄须便服，杜门不出。后来，白崇禧又考虑第十四军是赖世璜、刘士毅所经营创建的，为安定军心，任命刘士毅继任第十四军军长。

1927年，蒋介石下野，白崇禧接替中央陆军军官学校校长。参谋长张定蹯向白建议说，刘士毅与赖世璜的关系极为密切。而他又胆略过人，深得军心，假如一旦萌发异志，则难以掌握，莫如将他解除兵权，另派别职。白崇禧听后认为言之有理，便召见刘士毅于私邸，对其恭维了一番之后，便委婉地说：“久仰任夫先生经纶满腹，文武兼备。目前我已兼任中央军校校长，忝膺重职，深恐不能胜任。因此特借重大才，敢烦先生担任中央军校教育长一职，则我就得到了一位得力助手，也就放心了。未知任夫兄允许屈就否?”刘士毅继任军长后，虑及树大招风，亦不安于位，现在正好借此脱身，明哲保身，避免烦恼，因此他欣然受命，担任了中央军校的教育长。

1928年，蒋介石重新兼任中央军校校长，刘士毅被免去教育长职务；从而对蒋不满，靠拢桂系。白崇禧为罗致亲信，又向蒋介石保荐，刘才被委任为独立第七师师长，驻扎在赣南的宁都一带。他乘此时机，招兵买马，培植自己的势力。

当时，中国工农红军建立井冈山根据地，江西省主席朱培德命令驻防遂川的刘士毅，协同第二十七师杨文轩旅“会剿”。但他见杨文轩旅被红军所歼，为了保住这点本钱，始终不敢同红军正面较量。是年8月，红军在湘南失利后，回师井冈山，途经江西崇义新地圩时，第二十八团二营营长袁崇全叛变，向刘士毅提供情报。刘满以为可趁机攻打红军，邀功请赏，便以五个营的兵力，进攻刚刚回到黄坳的红军。然而，红军在毛泽东和朱德的指挥下，兵分两路攻打刘在遂川的指挥部。这时，他在该县城郊布置了一个“伏击圈”。可是，红军前卫部队猛不可当，一口气突破了“伏击圈”，直捣其指挥部。他仓皇失措，在几十个卫兵掩护下逃往赣州。不久，率独立第七师驻防会昌、寻邬。

1929年，红四军经寻邬到福建长汀，开辟革命根据地。刘士毅密令其第一团团长肖致平，在寻邬一带分路伏击堵截，并调集五个营的主力增援，与红军于吉潭遭遇。是年冬，红四军从长汀回师江西瑞金，在大柏地全歼肖致平团。致使刘士毅师大丧元气。这时，熊式辉便趁机向蒋介石进言，将刘士毅的独立第七师改编为十五旅，调防上海的松江，划归自己的第五师管辖，命刘为该师副师长兼第十五旅旅长。

1930年，国民党元老居正亲自到松江，策动刘士毅率部哗变倒蒋。正好他不甘居于熊式辉的掌握之下，很快接受了居正的谋划，并秘密地进行准备。讵料事机不测，被团长肖致平发觉。肖因本团在瑞金大柏地被红军歼灭后，受到刘士毅的斥责，早怀报复之心，肖又与熊式辉都是保定军校毕业的同学，便将刘士毅与居正联合倒蒋的情况，向熊告密。熊立即调集两个旅将第十五旅包围缴械。刘士毅事先毫无防患，仓促无计，乃由营长张勋一死力相保，杀出重围，化装潜逃到上海租界，搭轮前往日本。

在日本，他穷途潦倒，靠一些旧友接济勉强为生。后来，他找到了一位日本的老同学田支爱一郎，诉说苦衷。田支爱一郎与何应钦关系很好，便给何写了一封信，为刘士毅疏通关系。

在江西充任行营主任的何应钦接到田支爱一郎的来信后，觉得刘士毅颇有才能，便发去一个电报允诺他来南昌行营供职。当刘士毅回国到达九江时，突然有一位军官来见，向他递交了一封白崇禧的亲笔信。他展书一看，不禁大喜，原来是白请其到广西担任要职。

刘连夜乘轮船到武汉，悄悄地转赴南宁。白崇禧一见刘土毅，马上盛情款待。在接风洗尘的家宴上，白对刘说：“目前广西整军经武，励精图治，特邀任夫兄共襄大业。为了实行地方自治，广西已设立了军事政治学校，我兼任校长，敦请任夫兄出任副校长兼教育长，专负其责，望勿推辞。”刘士毅劫后逢生，深感白崇禧之知遇，当即对白表示说：“健公知我，我决不负健公。”

刘士毅到任后，悉心出谋献策，办好军政学校。在教学中，他大都推行日本土官军校的方法。其时，正值广西紧缩财政，裁减军队，他即向白崇禧提出了“三寓政策”，即：“寓兵于农、寓募于征、寓将于学”。

这一政策被桂系视为奇珍而推行全省。军政学校则根据“寓将于学”的原则，将培养的军政干部，一律派往各县主持农民训练，实行“一手拿锄头，一手拿枪支”。因此，抗战一开始，广西扩军复编甚为迅速。刘士毅担任教育长五年，为桂系培训了大批军政骨干，在广西享有一定的声誉。他五十岁生辰时，桂系为他举行了祝寿仪式，白崇禧还为刘编撰的言行录封面题写了《任夫五稔言选》。

“七·七”卢沟桥事变发生后，南宁的军事政治学校改由南京中央军校统一管理。刘士毅被调任第三十一军军长，奉命率部北上，驻守苏北海州，以防敌人登陆。这年冬，第五战区司令长官李宗仁组织指挥津浦路防御战。刘士毅奉命率领第三十一军，从海州进驻津浦路南段徐州、明光一带，作纵深配备，据险防守。

血战畑俊六形阻击日军北进

这时，日军指挥官畑俊六统率八个师团，先后从津浦路南段的镇江，南京，芜湖渡江北进，其中三个师团沿铁路正面直趋蚌埠，进逼第三十一军防区的明光。刘士毅指挥部队奋勇堵击，血战逾月，双方打成平手，大出日军指挥官意料之外。后来敌军增援，他深知难与敌军火拼，便采取了避实就虚，以退为进的战术，在明光设了一个“空城计”，将部队连夜西撤，迂回于淮河两岸。待日军扑入明光空城后，他即率部突然在敌军的左侧背出现，向东出击，将敌军截成数段，进而围歼孤立之敌。

就这样，第三十一军与日军在津浦路进行拉锯战，始终给敌军以威胁。李宗仁在总结这次作战经验时说：“这一战役的关键，是三十一军执行命令的彻底，始终盯住津浦线，使敌军不能北进。”

台儿庄会战抗击板垣、矶谷师团

1938年春，刘士毅率第三十一军驻防山东台儿庄，抗击日本关东军的板垣师团。板垣自恃“无敌”，长驱直入。刘士毅指挥部队据险埋休，沉着应战。紧接着，日军矶谷师团南下增援，集中炮兵、坦克火力，猛烈攻击三十一军阵地。刘的指挥部也被敌炮击中。他带领部队顽强地与日军激战了四天四夜，为五战区赢得了时间。随即，李宗仁急调汤恩伯的第二十军团和孙连仲的第二集团军全力增援，从而取得了台儿庄大捷。

台儿庄战役结束后，第三十一军伤亡很大，奉命撤往蚌埠休整。

1939年，白崇禧任国民政府军训部部长，刘士毅被任命为军训部政务次长。他协助白崇禧制定军训方案，开办了步兵、骑兵、炮兵、工兵、辎重兵、通讯兵等专业军校；还在军训部设置了“军事科学编译处”，广为延聘专门人才，将日本、德国、美国、英国的军事科学论著翻译成册，既作为各军事学校的教材，又发给部队连长以上军官学习。白崇禧对他的工作大为赞赏。

抗战胜利后，随着白崇禧升任国防部长，刘士毅被委任为国防部次长。因白崇禧兼任“华中剿总”总司令常驻于武汉，他代行国防部的日常事务近两年，参与了策划内战活动。

1947年，李宗仁宣布竞选副总统。刘士毅作为桂系在江西的头面人物，专程从南京赶回南昌，进行“拉票”活动。他除本人要在原籍都昌县竞选“国民代表”以外，还要拉拢在江西的友好，从各个方面竞选“国民代表”，为李宗仁竞选副总统创造有利条件。

刘士毅一到达都昌县，当地绅商就大摆宴席欢迎。他四处周旋，内外打点，顺利地取得了都昌县“国民代表”的资格。然后，他又赶到南昌联络友好，凭其特殊手段，左右竞选活动。

南昌源源长银的总经理王德舆、中国银行南昌分行经理周友端等，都是在他的支持下参加竞选“国民代表”的。在取得协议、讲好条件以后，刘士毅又风尘仆仆地返回南京，约集江西籍名流曹浩森、胡家风、王枕心等人，联名举行盛大宴会，邀请国民党中央党部秘书长吴铁城，组织部部长陈立夫等赴宴。席间，他婉言向吴、陈介绍有关王德舆、周友端等人的情况，声称为江西地方人士请命。

在盛宴之下，吴、陈盛情难却，当场就拍板，允诺将王德舆列为江西商界的“国民代表”，周友端列为浙江商界的“国民代表”，由中央党部内定，确保当选。

李宗仁当选副总统不到一年，就代理总统。刘土毅被委任为总统府上将参谋长，为李宗仁的首席幕僚。

1949年4月23日，解放军横渡长江。就在这天凌晨，他随同李宗仁乘飞机离开南京，先到桂林，再转广州。7月，他飞往台北，曾任国民党中央评议委员。

1982年10月，他病故于异乡。