当教宗西斯都四世去世后，叛乱和骚动立即在罗马蔓延，其中包括不法分子抢劫其支持者的住所。吉罗拉莫位于鲜花广场的住所奥尔西尼宫被洗劫一空，几近摧毁。怀着七个月身孕的卡泰丽娜在这个混乱时刻，骑马越过台伯河代表她的丈夫占领了圣天使城堡要塞。由此，借着对这个位置的控制和士兵的服从，卡泰丽娜可以监视梵蒂冈和控制教皇选举的状况。此时罗马城内的混乱加剧，枢机主教们在民兵的陪同下抵达。但因害怕受到卡泰丽娜炮兵部队的袭击，枢机主教们都不想参加西斯都四世的葬礼并且拒绝参加选举新教皇的秘密会议。情势胶着，因为只有选出新的教宗才能平息城内的暴乱。说服卡泰丽娜离开要塞的企图失败了，因为她决心只把要塞交给新任教皇，并且声称教皇西斯都四世已经把它的控制权交给了她的家人。

吉罗拉莫和他的军队此时占领了战略要点，也无法施与有效的解决方案。枢机主教团要求吉罗拉莫离开罗马，回报条件是确认其对伊莫拉和佛利的统治权、教廷提督的军事头衔以及8000金币的赔偿金以补偿财产损失。吉罗拉莫接受了。当卡泰丽娜得知了丈夫所做的决定后，她增加了她的军队的配额，并准备长期抵抗迫使主教们和她谈判。主教们向吉罗拉莫施压，而他采取和妻子对立的立场。1484年10月25日，卡泰丽娜将要塞交给了罗马教廷枢机主教团，并和家人离开罗马。枢机主教团终于能召开会议选举新教皇。

卡泰丽娜与吉罗拉莫不在的这段时间，弗利的秩序是由卡泰丽娜的叔叔米兰公爵卢多维科·斯福尔扎所帮忙维持的，夫妻俩到达弗利后了解到枢机团将他们的宿敌乔瓦尼·巴蒂斯塔·赛博选为教宗英诺森八世。新任教宗确认了吉罗拉莫对弗利以及伊莫拉的统治权并任命他为教廷军队总队长，但这项任命只是有名无实的，因为他实际上并无法控制教宗军队且教宗也拒绝支付吉罗拉莫在罗马的开销，但即使失去了重要收入，吉罗拉莫仍拒绝恢复对弗利人民的税收，这个情况持续到1485年，这时的市政府已入不敷出，在城市官员的迫使下，吉罗拉莫恢复对人民的税收，这导致吉罗拉莫开始失去人心，而他的敌人也借此蠢蠢欲动，开始策画对付他。吉罗拉莫先后共逃过至少6次的暗杀，但最后还是于1488年4月14日在他的宫殿被弗利贵族科寇及卢多维科·奥尔西兄弟给暗杀了，奥尔西主要受到了佛罗伦萨僭主洛伦佐·德·美第奇的暗中支持，因为在1478年时吉罗拉莫是暗杀他的弟弟朱利亚诺·德·美第奇的主谋之一，他一直想找机会报仇，不过在确认吉罗拉莫的死讯后他便切断与阴谋者的联系，彻底抛弃他们。有传言英诺森八世亦有暗地支持这项阴谋。

美第奇家族的援助下被迫逃亡，政变以失败告终。

1488年4月30日，卡泰丽娜正式成为她的长子奥塔维亚诺·里亚里奥的摄政，因为他还太年轻无法行使权力。卡泰丽娜上任后第一件事便是对她丈夫的死报仇，她将奥尔西兄弟的父亲及家族中的几位女性囚禁，还有一位教宗的执政官，多位教宗军队将领以及城主，她将奥尔西的老父处以极刑，但将女人们释放，她还将他们的房屋夷为平地，并把值钱的东西分配给穷人。同年7月30日，教宗英诺森八世正式认可奥塔维亚诺的统治权，同时间吉罗拉莫的外甥枢机主教拉法埃莱·里亚里奥拜访了弗利，一方面是保护舅舅的遗子，另一方面是监督卡泰丽娜的执政状况。年轻的伯爵夫人亲自处理城市内的大小事，为了巩固权力，她与邻国交换利益并安排自己子女的婚姻。她对人民减少税收并大大的削减了支出，她也直接参与了民兵的训练，她的目的是希望城内保持秩序与和平，她也期望她的臣民能够欣赏她在这方面的努力。

弗利和伊莫拉与其他意大利邦国比起虽然小了很多，但在地理上有重要的战略优势，卡泰丽娜主政的那几年里意大利的政局发生了许多变化，尤其是在1492年，佛罗伦斯的「伟人」洛伦佐·德·美第奇及教宗英诺森八世相继过世，新任的教宗是来自波吉亚家族的亚历山大六世，卡泰丽娜对这个结果感到满意，因为当她与她的丈夫还在罗马时，还是枢机的亚历山大六世时常前去他们的宅邸作客，同时他也是奥塔维亚诺的教父，照理说新任教宗的上任应该能加强她的统治。另一方面洛伦佐死后米兰公国与那不勒斯王国有了摩擦，在卡泰丽娜的叔叔米兰公爵卢多维科的煽动下，法国国王查理八世挥军南下，宣示自己才是那不勒斯的合法继承人，并且得到亚历山大六世的默许，这开启了意大利战争。

弗利及伊莫拉位是连接南方和罗马的必经之地，卡泰丽娜试图保持中立。教宗在让法军通过罗马后立刻反对查理八世对意大利的野心，而枢机主教拉法埃莱·里亚里奥则是支持那不勒斯的费迪南多二世。卡泰丽娜最后选择了加入那不勒斯和教宗的联军并准备对抗来犯的法国人。但卡泰丽娜在南方的盟友背叛了她，并没有在法军入侵弗利时帮助她。为了保护自身国家，卡泰丽娜转而选择加入法军一方，并让法军通过弗利前去那不勒斯，最后法军到达那不勒斯，只花了短短13天就将其征服，这让其他意大利诸邦感到震惊，他们立刻与威尼斯共和国组成联盟公开对抗查理八世，法军在福尔诺沃战役中被击退，被迫撤回法国。在此次战役中由于卡泰丽娜保持中立，她维系了与米兰及教宗国的关系。

在吉罗拉莫死后的两个月，谣言说卡泰丽娜即将嫁给已向她求婚的安东尼奥·马里亚·奥尔德拉菲，安东尼奥对此很有自信，写信给费拉拉公爵说伯爵夫人已答应嫁给他，当卡泰丽娜得知这项消息后非常生气，表示如果再有人散播假消息，她就直接把他抓起来关进监牢，威尼斯似乎听到卡泰丽娜的请求，将安东尼奥传召至弗留利，并将他监禁在此整整10年。事实上，卡泰丽娜此时的确是谈恋爱了，只是对象并不是安东尼奥，而是曾帮助过她的拉瓦尔迪诺堡垒城主，忠诚的托玛索·费奥的弟弟贾科莫·费奥，他们于1488年秘密的结婚了，为的是避免失去她对孩子们监护权以及对城市的摄政权。所有当时的编年史家都表示卡泰丽娜疯狂地爱着这个小她8岁的年轻人，可怕的是她其实可以任意地把她儿子的统治权交给她的秘密丈夫。卡泰丽娜将贾科莫取代了他的哥哥成为拉瓦尔迪诺堡垒城主，贾科莫也被卡泰丽娜的叔叔任命为骑士团的一员，卡泰丽娜在1489年为贾科莫生了个儿子名叫贝尔纳尔迪诺（Bernardino），后来改名为卡洛（Carlo），用以荣耀查理八世（卡洛即是查理的意大利语），因为查理八世将贾科莫任命为一位法国男爵。

卡泰丽娜还大大的利用裙带关系巩固权力，她任命她的继父吉安·皮耶罗·兰德里亚尼为伊莫拉的城主，她的继兄皮耶罗·兰德里亚尼为福林波波利城主，而她的大伯子托玛索·费奥则被安排嫁给她的继妹比安卡·兰德里亚尼。从托西尼亚诺镇传来一个阴谋说要以奥塔维亚诺的名义谋杀贾科莫及卡泰丽娜，但这项计谋被卡泰丽娜发现了，她监禁或流放参与其中的人，但很快地另一个阴谋也形成了，这一次是由求婚失败者安东尼奥·马里亚·奥尔德拉菲所策划的，但也同样以失败收场。贾科莫的权力与日俱增，由于他的残暴与蛮横无理，许多人开始厌恶他，这之中包括卡泰丽娜的孩子们，其中一个事件是有次贾科莫竟然在公众场合上赏了弗利伯爵奥塔维亚诺一个巴掌，但没有人有勇气出来袒护奥塔维亚诺，经过这次事件奥塔维亚诺的拥护者决心要从贾科莫的统治下解放城市。已故的吉罗拉莫伯爵的忠实家臣吉安·安东尼奥·盖提和几位卡泰丽娜的孩子们密谋策画一个暗杀贾科莫的阴谋，于1495年8月27日傍晚，当卡泰丽娜、她的孩子们与贾科莫打猎完准备返回城市时，一群人持刀冲了出来攻击贾科莫，最后他死于致命伤，卡泰丽娜怒火中烧，她不满足于将主谋吉安·安东尼奥·盖提处决，还将他的尸首悬挂在教堂阳台上三个月之久，将他们的妻子、儿女通通逮捕并处决，即使是孕妇以及襁褓中的婴孩也不放过，最后她总共处决了40多人及囚禁了50多人，教宗、她的叔叔卢多维科都认为卡泰丽娜的报复手段太过激烈。卡泰丽娜的愤怒完全蒙蔽了她，贾科莫谋杀的参与者几乎涉及了所有吉罗拉莫的支持者，经过这次事件后卡泰丽娜几乎已失去民心。

1496年，佛罗伦萨共和国的大使平民的乔凡尼·迪·皮耶尔弗朗切斯科·德·美第奇（英语：Giovanni il Popolano）前来拜访卡泰丽娜，乔凡尼来自显赫的美第奇家族，是该家族的旁支，他与其兄长洛伦佐·迪·皮埃尔弗朗切斯科·德·美第奇（英语：Lorenzo di Pierfrancesco de' Medici）因对时任佛罗伦萨僭主皮耶罗二世·德·美第奇充满敌意而被流放，在1494年当查理八世入侵意大利时皮耶罗二世被迫签属条约允许法国军队自由的通过佛罗伦萨至那不勒斯王国，佛罗伦萨人民罢黜皮耶罗二世，乔凡尼和他的哥哥被允许返回，他们宣布不使用美第奇而是使用波波拉诺（Popolano，意为平民）做为姓氏，佛罗伦萨政府任命乔凡尼为驻弗利大使。到达弗利后，乔凡尼以及他的随行人员被安排住在靠近拉瓦尔迪诺堡附近的一座公寓里，随后乔凡尼与卡泰丽娜结婚的传言以及奥塔维亚诺·里亚里奥成为佛罗伦萨委托用来对抗威尼斯的雇佣军的谣言传开，这项消息震惊了周围国家及米兰公爵。

卡泰丽娜无法隐藏她的结婚计划，她已彻底爱上这个帅气、迷人且聪明的乔凡尼，但这次的状况与前次婚姻不同，卡泰丽娜得到了她的孩子们的认同且她的叔叔也同意这门婚事。由于这是两个强大家族的联姻，为了避免激起不必要的对立，他们的婚礼于1497年9月秘密的举行。 1498年九月，卡泰丽娜与乔凡尼的孩子出生了，这也是卡泰丽娜最后一次生产，这个男孩同卡泰丽娜的叔叔被命名为卢多维科，但他有个更为人所知的绰号——黑条乔凡尼（英语：Giovanni dalle Bande Nere）。同时，佛罗伦萨与威尼斯之间的情势越来越糟，弗利夹在两着之间也开始准备御敌，卡泰丽娜派兵支援佛罗伦萨，队伍由她的丈夫乔凡尼以及她的长子奥塔维亚诺领军。乔凡尼在战事中生了重病并被带离战区返回弗利，尽管受到了治疗，他的状况仍不断恶化，他被转移到巴尼奥-迪罗马涅，希望能够有奇迹使他复原，但最后乔凡尼仍不敌病魔，于1498年9月14日去世，这使得卡泰丽娜得独自面对之后的波吉亚家族。

卡泰丽娜为了保卫他的国家回到弗利并亲自训练民兵，且为了能得到额外的金援以及兵力她写信给她的叔叔卢多维科，佛罗伦萨共和国及周边只要是她的盟友都写信去了，但最后只有她叔叔的米兰公国及曼托瓦公国提供一小队士兵去援助她。威尼斯人与卡泰丽娜的士兵交战，一开始威尼斯军不断进逼，造成严重的破坏，但随后卡泰丽娜的军队用计谋挫败威尼斯军，之后战争演变为小规模冲突，直到威尼斯军能够绕过弗利从另一条路进军佛罗伦萨。由于这种坚固的防守，卡泰丽娜得到了“母老虎（The Tiger）”的绰号。与此同时路易十二当上法国国王，他宣称藉由他的祖母奥尔良公爵夫人，来自维斯孔蒂家族的瓦伦蒂娜·维斯孔蒂拥有米兰公国的合法继承权，并且身为安茹家族的后代，拥有那不勒斯王国的的继承权，在进军意大利之前，路易十二与萨伏依公国，威尼斯共和国及亚历山大六世组成同盟。1499年夏天路易十二带着他那令人畏惧的军队来到意大利，不费一兵一卒便占据了皮埃蒙特，热那亚及克雷莫纳。同年的十月六日，他到达了米兰，此时米兰公爵卢多维科已经逃至提洛，受到他侄女比安卡·玛丽亚·斯福尔扎的丈夫神圣罗马帝国皇帝马克西米利安一世的保护。亚历山大六世与路易十二结盟是为了要路易十二支持亚历山大的私生子切萨雷·波吉亚成为罗马涅的统治者，路易十二让切萨雷指挥他的军队并封他为瓦伦蒂诺公爵。亚历山大六世于1499年3月9日发布了一份教宗诏书表示所有封建领主对领地的统治权无效，这包含身为弗利实际统治者的卡泰丽娜。

当法军随着切萨雷离开米兰前去征服罗马涅时，摩尔人卢多维科在奥地利的帮助下重新掌控了米兰公国。随着法军逐渐接近弗利，卡泰丽娜向佛罗伦斯求助，但佛罗伦斯受到教宗的威胁而不敢轻举妄动，卡泰丽娜得独自面对大军。他马上开始招募及训练士兵，并储存武器、弹药及粮食，他还加强了城市的防御工事，特别是她所居住的拉瓦尔迪诺堡，此外她还将她的孩子送往佛罗伦萨避难。 11月24日，切萨雷领军抵达伊莫拉，城市的大门被居民门打开，切萨雷也顺利的进城，该城的城主虽顽强抵抗但数日后切萨雷仍成功征服了伊莫拉，在看到伊莫拉的下场后，卡泰丽娜询问她的子民是要跟伊莫拉一样向切萨雷投降还是拾起武器保卫城市，她的子民犹豫了，失望的卡泰丽娜回到城堡中备战。

12月19日，切萨雷成功占领了弗利，只剩下待在城堡里的卡泰丽娜拒绝投降，城堡受到军队团团包围，无论是由切萨雷或是她的表亲里亚里奥枢机前来劝降，卡泰丽娜皆拒绝接受任何和平谈判，作为回应，切萨雷下令只要能抓到卡泰丽娜不论死活将奖赏10,000杜卡特。当切萨雷靠近城墙向卡泰丽娜喊话时，她试图抓住他，但失败了。几天下来，两方的大炮相互轰炸，卡泰丽娜的大炮对法军造成了不小损失但堡垒也相对地受到了损伤，不过卡泰丽娜到了晚上并命人将其修复。卡泰丽娜的孤独抵抗在整个意大利受到了尊敬，马基维利纪录有许多歌曲及短诗都在歌颂其勇气。随着时间的推移，切萨雷改变了他的战术，他下令士兵对城墙日以继夜的轰炸，六天后他们在城墙上炸出了两个裂缝，于1500年1月12日，他的士兵成功突入城堡，卡泰丽娜的士兵很快地皆被击败了，卡泰丽娜虽顽强抵抗但最后也遭到俘虏，她很快的向法军的指挥官安托万·比塞投降，因为法国有条法律规定不可让战争中的女性成为战俘。

切萨雷从法国将军伊夫·德·阿雷格（Yves d'Allègre）手中得到卡泰丽娜的监禁权，并保证会视卡泰丽娜为客人而非囚犯，卡泰丽娜与其部下被迫随着法军前往征服佩萨罗，但这项计画被推迟因为米兰公爵卢多维科已于1月5日返回米兰，迫使法军必须回头。切萨雷带着卡泰丽娜来到罗马，并将她安置在一座宫殿中，3月底时，卡泰丽娜试图逃跑但被发现了，切萨雷便将她关进圣天使城堡中。为了使监禁卡泰丽娜正当化，教宗亚历山大六世指控于1499年11月当教宗去信剥夺卡泰丽娜对封地的权利时，卡泰丽娜的回信中含有剧毒，试图毒杀他。时至今日我们仍不能确定这项指控是否为真，但马基维利确信卡泰丽娜要毒害教宗，其他历史学者如雅各·布克哈特和斐迪南·格雷戈罗维乌斯（英语：Ferdinand Gregorovius）则抱持不确定的态度。

即使如此，教宗仍对卡泰丽娜进行审判并判决继续监禁她，曼托瓦大使在书信中有提及卡泰丽娜在监牢里深陷苦闷之中且看起来像病了，而她的两位儿子在卡泰丽娜被囚禁时竟然只关心卡泰丽娜是否能为其争取枢机职位，后来甚至拒绝支付生活费给卡泰丽娜。卡泰丽娜直到1501年6月30日才被征服那不勒斯凯旋而返的法军给释放，因为法军将领伊夫·德·阿雷格听闻卡泰丽娜在狱中悲惨的待遇并为此感到不满，他威胁教宗如果不将卡泰丽娜释放，驻守在市郊的法军将会有所行动，教宗出于无奈只好妥协但还是逼迫卡泰丽娜签属一份放弃所有领地的文件，因为此时教宗的儿子切萨雷已征服佩萨罗、里米尼还有法恩扎并且被封为罗马涅公爵，且卡泰丽娜还要支付2万5,000杜卡特金币作为赎金，在支付首先的2,000金币时才会将其释放。卡泰丽娜获释后短暂的居住在她丈夫的表亲里亚里奥枢机的住所后便起身前往佛罗伦斯，她的孩子们正在那里等她返回。

卡泰丽娜在佛罗伦斯住在她第三任丈夫的别墅里，并且经常住在美第奇家族的卡斯特罗美第奇别墅（英语：Villa di Castello），很快地，她抱怨没有受到应有的对待并且处在一个经济吃紧的状况。卡泰丽娜在作战及被囚禁时将她的幺子乔凡尼托给乔凡尼的伯父洛伦佐照顾，但当她返回佛罗伦斯时洛伦佐却拒绝交出孩子的监护权及卡泰丽娜亡夫的遗产，卡泰丽娜因而怒告洛伦佐，直到1504年法官才判决应将乔凡尼的监护权及亡夫遗产返还给卡泰丽娜。

1503年8月18日教宗亚历山大六世逝世，切萨雷·波吉亚顿时失去了所有的权力。教宗的死导致罗马涅所有被剥夺权利的封建领主对于回复他们的封地燃起一线希望，卡泰丽娜不意外的以自己及其长子奥塔维亚诺的名义向新上任的教宗儒略二世表达恢复其领地的意愿，而教宗很乐意使伊莫拉及弗利重新回到里亚里奥家族的怀抱，因儒略二世是当初封吉罗拉莫为伯爵的西斯都四世之侄子，与里亚里奥家族本就是表亲，虽然一切看似顺利，但两个城市的居民都宣布拒绝卡泰丽娜及其子统治他们，最后两个城市的统治权被移交给当初卡泰丽娜的对手之一—安东尼奥·马里亚·奥尔德拉菲。在失去返回往日权力的机会后，卡泰丽娜继续生活在佛罗伦斯，并将余生多数时间给了她最小也是最钟爱的孩子乔凡尼（个性与性格最像她）及她的孙子们，还有花时间研究炼金术及写信给她在罗马涅的朋友及米兰的亲属们。

1509年4月，卡泰丽娜患上了严重的肺炎，原本似乎要康复了却又复发，她意识到自己生命到了尽头，交代了遗嘱及后事，于5月28日去世，享年46岁。因美第奇家族拒绝将其葬于她的亡夫身旁，她的遗体被安置在当地的穆拉特修道院（英语：Monastero delle Murate），由她的修女朋友负责处理，1830年该修道院的修女被迫迁出，于1845年修道院被用作监狱，大约在这个时候卡泰丽娜的遗体就此遗失了。

卡泰丽娜·斯福尔扎与第一任丈夫吉罗拉莫·里亚里奥育有六名子女：

卡泰丽娜·斯福尔扎与第二任丈夫贾科莫·费奥育有一子：

卡泰丽娜·斯福尔扎与第三任丈夫乔凡尼·迪·皮耶尔弗朗切斯科·德·美第奇育有一子：