明代基本上是禁止海外贸易的。明初对于朝贡的国家有明确的时间间隔及停泊地等规定。但正德九年（1514年），广东右布政使吴廷举擅立《番舶进贡交易之法》规定，外国商船来华时间不受限制，一到广东就可以上税、卖货。此举一出，外国商船接踵而来。朝廷官员认为吴廷举应负有责任，但朝廷并未对吴廷举进行追究，也没有对葡萄牙商船进行干预。及后朝廷官员认为佛朗机人扰民甚重，要求对葡人进行驱逐。

正德十五年（1520年），御史丘道隆及御史何鳌都曾向明武宗上奏要求驱逐佛朗机人，但由于正德皇帝对佛朗机人有好感而不了了之，直到正德十六年（1521年）明世宗继位，他们的奏折才有了下文。

1515年至1517年（明正德十年至十二年）间，侵占满剌加的葡人若热·德·阿尔布克尔克（Jorge D'Albuquerque）派遣拉斐尔·佩雷斯特雷洛到中国进行贸易。

1517年6月17日，费尔南·佩雷兹·德·安德拉德（Fernao Peres D'Andrade，有的文献译为“佛芒·佩雷玆·德·安德拉德”）等载葡萄牙使者皮莱资驾8艘船前往中国，于8月15日抵达“屯门岛”。当他们再北上时，遭到明军水师阻拦，但葡人恃船坚炮利，强行进入珠江内河，到达广州怀远驿（今十八甫一带）。葡人知道中国人憎恶佛朗机人，于是假扮成穆斯林，并宣称是向中国进贡的。两广总督陈金得知后，先安排他们在怀远驿住下，并发现他们并非穆斯林，也没有使节证明文件，而佛朗机亦不是历来进贡的国家。于是安排他们到光孝寺学习中国礼仪，同时将此事上奏朝廷。

1518年（明正德十三年）正月，朝廷答复，把葡萄牙人带来的特产按市价折成银两，使节进京洽谈，请其余船只、人等立即返回。葡人没有按照明廷要求离开，而是退出广州，企图攻占南山半岛（今深圳市南山区蛇口），但由于明朝驻军太多未能得逞。然后他们退至“屯门岛”，安营扎寨，做更多的军事准备。此后，葡人又在“屯门海澳”及“葵涌海澳”（今香港青衣岛、葵涌一带）探查据点，制火器，立石碑，烧杀掠夺。当地居民怨声载道，纷纷向官府告状，并要求迁移至别处躲避佛朗机人的欺凌。8月，若热·德·阿尔布克尔克派西芒·德·安德拉德换其兄费尔南·佩雷兹·德·安德拉德到满剌加，大部分人都还留在“屯门岛”。

葡人眼见这样拖下去无法见到中国皇帝，于是就贿赂广东的宦官。此法立即奏效，在1519年（明正德十四年）底，朝廷允许他们到北京朝见。

1520年（明正德十五年）1月，皮莱资终于从广州启程，他事先已买通宦官得知明武宗在南京游玩，赶了四个月的路到达南京。明武宗知道佛朗机使者到达南京却不急于召见，而是自行返回北京，并告知皮莱资到北京朝见。

1521年（明正德十六年）1月，皮莱资抵达北京。皮莱资到北京后，又到处拉关系、行贿，并让自己的翻译火者亚三（本为中国人，因会讲葡萄牙语，成为皮莱资的助手）勾结武宗身边的佞臣江彬。火者亚三教明武宗学习葡萄牙语取乐，可以经常接触到明武宗，但他依仗明武宗及江彬的庇护经常对官员无礼冒犯。主管外国进贡等事宜的四夷馆主客主事梁焯对不按规矩行礼的火者亚三施以杖刑，江彬得知后大骂梁焯，并向明武宗告状。但朝中憎恶江彬及火者亚三品行的人很多，又有朝中重臣帮梁焯求情，因此明武宗并未治梁焯的罪。而在广东的葡人也因皮莱资进京而开始更加肆无忌惮。

1521年4月20日，明武宗病逝，张皇太后当天就根据群臣意见杀了江彬，后又将火者亚三处死，并下诏不许佛朗机进贡。

七月，广东官员报，一批葡人到广州要求进行贸易，广东官员的意思是满足他们的要求，礼部认为葡萄牙人假借使者之名挟货通市，在广东沿海屯驻过久，有所窥伺，兵部亦持类似观点。因此兵部与礼部都认为应当拒绝其要求，并应当驱逐。

明世宗根据江彬及火者亚三的表现及礼部与兵部的态度，下令官员尽快驱逐佛朗机人，并再不许入境。

根据明朝郭棐所著的《粤大记》中，书末附有的“广东沿海图”，详细记录广东沿海包括2014年香港的重要聚落名称，例如将军澳、黄泥涌、赤柱及稍箕湾（筲箕湾）等，具有重要的研究价值。

“广东沿海图”中把“屯门”标示在今屯门的位置，其右边有“圣山”2014年的青山 （香港）相邻。“广东沿海图”修于明万历五年（1577年），距屯门海战时间不远，可以引证明朝所指的屯门——北起今深圳南山区，南至香港九龙半岛沿海大部分，包括前海湾、后海湾、伶仃洋等，属明代广东东莞县，其地理位置正是现今香港新界的屯门。

“屯门岛”，葡萄牙历史文献记为Tãmão，是葡萄牙人占据小岛后，向当地人询问当地地名后，给自己占据的小岛起的名字，在中国典籍中并无此名。屯门岛又叫贸易岛。据考证，“屯门岛”可能指的是内伶仃岛，距今深圳南头约9公里。又或是大铲岛，在今深圳赤湾西北3海里处，均非常靠近明代的南头。“屯门岛”亦有可能是指香港大屿山，因为葡萄牙人曾于该岛的大澳建立据点。该据点猜测就是番鬼塘。

“屯门海澳”，指深圳后海湾、内伶仃岛及香港青山一带，是葡萄牙人侵扰明东莞县时最初占据的地方。

正德十六年（1521年）八月下旬（此时明世宗嘉靖皇帝已继位），时年56岁的广东海道副使汪鋐奉命驱逐佛朗机（葡萄牙）人。此时葡萄牙人由阿尔瓦雷斯 （Pedro Álvares） 率领，已占据屯门岛附近若干年，不久前又新加入了迪奥哥·卡尔佛（Diogo Calvo）的一艘大海船。汪鋐已料到葡萄牙人不肯轻易离开，因此，先加强了军事力量，汪鋐主要的备战措施如下：

在完成备战后，汪鋐对葡萄牙人宣诏，要求葡人尽快离去，但葡人对此并不理会。于是，汪鋐派军队驱赶葡人，遇到武装抵抗。汪鋐亲率军民猛攻葡人船队，此时又有科埃略（Duarte Coello）及雷戈（Ambrocio do Rego）各带两艘大船前来援助葡人，明军终因葡人火炮猛烈而败阵。

汪鋐通过在葡萄牙人船上的中国水手，得到了佛朗机炮和蜈蚣船的资料。《殊域周咨录》纪载：“有东莞县白沙巡检何儒，前因委抽分，曾到佛朗机船，见有中国人杨三、戴明等，年久住在彼国，备知造船、铸铳及制火药之法。鋐令何儒密遣人到彼，以卖酒米为由，潜与杨三等通话，谕令向化，重加赏赍，彼遂乐从。约定其夜，何儒密驾小船，接引到岸，研审是实，遂令如式制造。鋐举兵驱逐，亦用此铳取捷。夺获伊铳大小二十余管。”

汪鋐在第一次进攻失败后，新制定了作战计划。准备了一些装满油料和柴草的小舟，待一天刮起很大的南风，汪鋐率军士4000众，船只50余再次攻打葡人船队。先将一些填有膏油草料的船只点燃，火船快速朝葡人船只驶去，由于葡人船只巨大，转动速度缓慢，无法躲开火船进攻，很快燃烧了起来，葡人大乱。汪鋐又趁机派人潜入水下，将未起火的葡人船只凿漏，葡人纷纷跳海逃命。然后汪鋐命军士跃上敌船与葡人厮杀，葡人大败。最后剩下三艘大船，在9月7日趁天黑逃到附近岛屿藏身。天亮后，风向逆转，葡人才借强劲的北风勉强逃过明军的追击，逃回已窃据的满剌加。至此，中国收回被葡人盘踞的“屯门岛”及经常滋扰的“屯门海澳”及“葵涌海澳”。

后来，汪鋐就使用在杨三、戴明等指导下仿制的蜈蚣船和佛朗机炮，以其人之道还治其人之身，大败葡萄牙人，驱逐在粤葡萄牙人出境，凿沉葡船，夺得大小火铳二十多管。

屯门海战的胜利是来之不易的。正如《重建汪公生祠记》载：“公（汪鋐）以儒发身戎务，若非素习，壹旦挺身行阵，摧数百年未睹之强寇，岂偶然者哉。公生平忠义自许，剔历中外，始终壹节。”

屯门海战，明军驱逐佛朗机获胜，体现了汪鋐文武兼备的才干。汪鋐对当地天时地利、风土民情的了解，是得益于吴瑗、郑志锐两位在南头的知交。海战中汪鋐的表现，郑志锐回忆中曾如是说：“公（汪鋐）为统制，不事威刑，士有死事者，厚恤其家，所俘获，悉以赉下，秋毫无私。”吴瑗也赞赏道：“屯门临不测之海，风涛险恶，寇恃火炮为长技，虐焰张甚，士或惮行，公毅然身率之。”

胜利后，汪鋐感慨万千，做了《驻节南头喜乡眷 吴瑗、郑志锐划攻屯门彜之策赋之》一诗：

辚辚车马出城东，揽辔欣逢二老同。

万里奔驰筋力在，一生精洁鬼神通。

灶田拨卤当秋日，渔艇牵篷向晚风。

回首长歌无尽兴，天高海阔月明中。

葡人大败。明朝收回被葡人盘踞的“屯门岛”及经常滋扰的“屯门海澳”及“葵涌海澳”。

屯门海战结束后，明廷下令水师见到悬挂葡萄牙旗帜的船只就将其击毁，又在新会县茜草湾发生茜草湾之役，葡人再次战败。

虽经过两次失败，葡萄牙人并未放弃，改为侵扰福建及浙江沿海。但在这之后直到嘉靖二十年（1541年）的20年间，中国典籍中再没有佛朗机侵扰广东沿海的记录。

嘉靖三十二年（1553年），葡萄牙人成功贿赂广东官员换取在澳门通商权，明穆宗隆庆六年（1572年）终于获明朝准许以租地形式在澳门居留，成为在中国的首个落脚点。