不过，李怿非常聪明，对于政事也十分熟练，虽然内外章疏众多，但他“一览皆领其要”，并常挑出错字来责问大臣，因此“群臣咸服其明”。他也懂得韬光养晦。当时朝政把持于朴元宗、成希颜、柳顺汀手中，他们长期垄断政丞之位，被称为“三大臣”，其中朴元宗更是“服御供奉，多有僭逾”。李怿不仅对他们“赏赉特厚”，还对他们“礼待异常”，三人退朝后，李怿主动起身，等到他们出门后才坐下。另一方面，李怿即位后就为戊午士祸时受难的金宗直门徒平反，使士林派恢复元气，并逐渐与勋旧派形成对立。

从正德五年（1510年）到正德八年（1513年），朴元宗、柳顺汀、成希颜相继过世，勋旧派势力有所下降。正德十年（1515年）三月，章敬王后在产下王子（后来的朝鲜仁宗李峼）不久后死去。八月，士林派官员潭阳府使朴祥、淳昌郡守金净上疏弹劾朴元宗、成希颜、柳顺汀废黜无罪之慎氏，并请求恢复慎氏的王妃地位。李怿为了避免得罪勋旧派，下令将二人治罪，分别流放南平和报恩。其后拣择章敬王后的远房亲戚尹之任之女，于正德十二年（1517年）四月正式立为王妃，是为文定王后。

正德十年（1515年），以李怿起用赵光祖为契机，士林派全面登场。在朴祥、金净上疏事件中，大司宪权敏、大司谏李荇为代表的台谏官员主张严惩朴、金二人，赵光祖被拜为司谏院正言后，为朴、金鸣不平，最终使李怿罢免相关台谏官员。于是士林派得以大举进入台谏，赵光祖也官拜大司宪，李怿则每天在经筵上同他们“相与论难不辍，或至日晏”，并开始“不时召对侍从、台谏”，士林派对此欢欣鼓舞。士林派以言论三司（司谏院、司宪府、弘文馆）为根据地，扩大势力，与议政府为中心的勋旧派抗衡，并力图推行理想的“道学政治”。他们的政治诉求主要是：

李怿答应设立贤良科，批准郑梦周配享文庙，并在士林派长年累月的请求下勉强答应革罢昭格署，但削除伪勋案遭到勋旧派强烈反对。勋旧派南衮想请赵光祖疏通，但被赵光祖拒绝，于是南衮在叶子上用蜂蜜涂写“走肖为王”四字，诱使虫子来啃食，并让这些叶子流进御沟里（一说勋旧派洪景舟之女熙嫔洪氏所为）。李怿本来就迷信，看到叶子上的虫食文后大为震惊，对赵光祖的信任也开始动摇。同时他也受不了赵光祖等台谏反复请求，认为“近来政不在大臣而在台阁”，导致“过激成习”，威胁到自己的王权。于是他站在了勋旧派一边，引发了正德十四年（1519年）底的“己卯士祸”。

从正德十四年（1519年）十一月起，李怿绕开承政院，屡降密旨于洪景舟等勋旧派，称“走肖（赵光祖）之辈，奸似（王）莽、（董）卓”，在朝中结党营私，架空王权，使他“食不知味，寝不安枕，瘦骨稜稜，予名为人君，实不知也”，担心“宋祖黄袍加身之变”，又言“人君与臣，谋除人臣，虽近于盗谋，然奸党已成，人君孤立难制，欲共谋除之，以安宗社”。于是在十一月十五日夜，洪景舟、南衮、沈贞等人从后门（神武门）潜入宫中，谒见李怿，以赵光祖等“交相朋比，附己者进之，异己者斥之，声势相倚，盘据权要，诬上行私，罔有顾忌，引诱后进，诡激成习，以小凌长，以贱妨贵，使国势颠倒、朝政日非”为由，请求逮捕参赞李耔、刑曹判书金净、大司宪赵光祖、大司成金湜、副提学金絿、都承旨柳仁淑、左副承旨朴世熹、右副承旨洪彦弼、同副承旨朴薰等人。李怿予以批准，下令逮捕，于是朝中的重要士林派官员在一夜之间几乎被一网打尽。这些被捕的士林派都被流放或罢官，赵光祖则在不久后被李怿赐死。

己卯士祸后，仍有部分士林派残留于朝中。正德十六年（1521年）十月，士林派官员安瑭的亲戚宋祀连告发安瑭之子安处谦与王族李诗正等谋杀南衮、沈贞等勋旧派。安家及涉案人员皆被处死，之前在己卯士祸中被流放的金净、奇遵等人也在流放地被赐死。由于这是宋祀连受南衮、沈贞的指使而诬告的冤狱，故被称为“辛巳诬狱”。通过这次冤狱，勋旧派再次沉重打击了士林派，进一步巩固其对朝政的控制。

己卯士祸后，靖国功臣专权的时代再次拉开帷幕。洪景舟在正德十六年（1521年）六月去世，其后主要是南衮当权。嘉靖六年（1527年）三月，领议政南衮去世，其后沈贞被拜为右议政（后改左议政），掌握实权，领议政郑光弼则被架空。另一方面，李怿在己卯士祸后提拔新进文臣金安老来牵制靖国功臣，不仅任命他为吏曹判书，还将女儿孝惠公主嫁给金安老之子金禧。然而金安老为官不正，受到朝廷内外的批评，在南衮、沈贞的弹劾下，金安老于嘉靖三年（1524年）十一月被流放京畿道丰德郡。

此时，围绕李怿王位继承问题的斗争又起。章敬王后的儿子李峼在正德十五年（1520年）被立为王世子，但他还有一个庶兄福城君李嵋，成为世子的潜在威胁。李嵋的母亲敬嫔朴氏在正德初年入宫，以其姿色“宠冠后宫”，生下李怿第一个儿子李嵋，在章敬王后死后打算直接升为王妃，但领议政郑光弼以其出身“侧微”、坚决反对而未果。嘉靖六年（1527年）三月，左议政李惟清、右议政沈贞向李怿告发二月二十五日（世子生日）和三月初一日，东宫外面两次发现被切断四肢的并被灼烧过的死老鼠。敬嫔被指为用死老鼠诅咒世子的嫌疑犯，她的侍女接连遭到拷问，但仍无明确证据。一个月后，在慈顺大妃的主张下，敬嫔与福城君被废为庶人，逐出宫廷，安置于其本家所在的尚州，是为“灼鼠之变”。后来有人指出死老鼠出于金安老的儿子金禧之手而嫁祸于敬嫔。

金安老在被流放的过程中，暗中指使金禧串通台谏、侍从，声称自己是要保护世子，并引导他们弹劾沈贞等人。终于到嘉靖九年（1530年）十一月，大司宪金谨思、大司谏权輗弹劾沈贞及其同党李沆、金克愊结党营私、勾结敬嫔，促成了沈贞的倒台。沈贞、李沆都被流放，金克愊病死，三人被称为“辛卯三奸”。与此同时，金安老也被召还叙用，一直做到左议政，以“辅翼东宫”为名专权，据说当时生杀大权出于金安老而不出于李怿，凡是敢议论金安老的人都被治罪。嘉靖十一年（1531年）五月，发现了诽谤金安老等人的榜文，被指为沈贞之子沈思顺所写，沈贞因而被赐死。嘉靖十二年（1533年）五月，东宫宾厅发现诅咒世子、李怿和文定王后之文字的木牌，主谋被查出是敬嫔的女婿唐城尉洪砺，结果洪砺被杖杀，敬嫔所生的两个女儿（惠顺翁主、惠静翁主）被废为庶人，敬嫔和李嵋母子及结交敬嫔的李沆都被赐死，不肯杀李嵋的领议政郑光弼也被逐出朝廷。

嘉靖十三年（1534年）五月，李怿的第二继妃文定王后生下王子李峘（封庆原大君，即后来的朝鲜明宗），金安老又开始与文定王后对立，而李怿也对金安老的跋扈越来越反感。嘉靖十六年（1537年）八月三十日，李怿罢免司宪府大司宪成伦，改以与金安老有隙的梁渊取代，从而控制言论权。十月，金安老集团与文定王后的兄弟尹元老、尹元衡之间的矛盾白热化，先是金安老指使司宪府弹劾尹元衡的党羽弘文馆著作尹仁恕，然后抓住尹元老引宋仁宗废后之语，猛攻尹元老、尹元衡兄弟“陷害士林”。与此同时，文定王后的从父尹安仁告知文定王后称金安老打算废黜她，文定王后遂找李怿哭诉，李怿下密旨于尹安仁，要求设法除掉金安老；李怿又秘密召见章敬王后之兄、世子的舅舅尹任，吩咐他除掉金安老，两人都带着密旨找大司宪梁渊。十月二十四日，梁渊所领导的台谏言官遂一齐弹劾金安老及其同党许沆、蔡无择，最终三人都被赐死，被称为“丁酉三凶”。

随着“辛卯三奸”和“丁酉三凶”的先后倒台，权臣时代落下帷幕，士林逐渐重返朝廷。但围绕王位继承的斗争并没有结束，由于世子李峼一直没有子嗣，所以庆原大君李峘也开始对其地位构成威胁。世子一派的外戚以章敬王后之兄尹任为首，称为“大尹”，庆原大君一派的外戚以文定王后之弟尹元衡为首，称为“小尹”，两派明争暗斗，朝中暗潮涌动。在这种背景下，李怿突然于嘉靖十八年（1539年）十月提出内禅于世子，“命下之后，群情纷扰，都下惶悚，莫不涕泣”，世子也“痛情哭泣，至于不食”，才使李怿收回成命。嘉靖二十二年（1543年）正月初七日，东宫蹊跷失火，大尹派怀疑是尹元老、尹元衡兄弟谋害世子而制造的火灾，两派矛盾进一步激化。

嘉靖二十三年（1544年）冬，李怿罹患重病，十一月十四日召集世子及左议政洪彦弼、右议政尹仁镜等官员于明政殿，于病榻上让位于世子，但世子和大臣们不从。翌日酉时，李怿薨逝于昌德宫欢庆殿小寝。庙号中宗，谥号徽文昭武钦仁诚孝大王，明朝赐谥恭僖，葬于章敬王后所葬的禧陵，不久改称靖陵（今韩国京畿道高阳市德阳区）。后来李峼早死，李峘继位，文定王后垂帘听政，不愿李怿与章敬王后葬在一起，希望自己死后能与李怿合葬，便借口风水问题，于嘉靖四十一年（1562年）将靖陵迁到汉江以南的成宗宣陵旁边，原址只葬章敬王后，仍称禧陵。然而新靖陵的位置并不好，汉江涨水时往往被淹，且迁陵后“国无吉事”，因此李峘在文定王后死后没有将他的母亲与父亲合葬于靖陵，而是另建泰陵（今韩国首尔芦原区孔陵洞）埋葬文定王后。壬辰倭乱时，宣陵和靖陵一起被日军盗掘（参见“轶事典故-尸体之辨”部分）。

随着正德十年（1515年）李怿起用赵光祖，士林派开始获得重用，他们以言论三司（司宪府、司谏院、弘文馆）为根据地，推行理想的“道学政治”，其纲领是“崇道学、正人心、法圣贤、兴至治”，故一般被概括为“至治主义”。在士林派的推动下，乡约被普及于朝鲜全境，并于正德十四年（1519年）开贤良科，录取金湜等28名儒士，并废除了被视为“左道”的道教斋醮机构昭格署。但由于士林派还想落实削除“伪勋”案（缩小靖国功臣规模），直接触动了勋旧派的利益，李怿亦深感士林派所控制的台谏权力过大，威胁到自己的王权，并转而与勋旧派联手，制造“己卯士祸”，将士林派逐出朝廷，之前的“至治主义”措施也都被废除。

李怿在位时期，积极奖励楮货和铜钱的使用。嘉靖元年（1522年）二月颁布《恶布禁断节目》，禁止恶劣布匹（当时朝鲜的主要货币是布匹）的流通，重新确定斗升，谋求度量衡的一元化。嘉靖三年（1524年）的全罗道、江原道、平安道量田。

李怿在位时期，印刷业进一步发展。正德十一年（1516年）设立铸字都监，铸造铜活字，并在此基础上编纂与刊行了许多书籍，如《四声通解》《续东文选》《新增东国舆地胜览》等。嘉靖十五年（1536年）设撰集厅，编纂或翻译以劝善惩恶为主题的书籍。嘉靖二十一年（1542年）设斤正厅，增补《经国大典》，完成《大典后续录》。

正德五年（1510年），发生了倭寇骚扰朝鲜的“三浦倭乱”。以此事件为契机设立备边司，选拔“知边事宰相”进入该机构，讨论对策，事罢即撤。此后每逢边境有事，就设备边司，到明宗年间常设化，宣祖、仁祖以后更成为朝鲜王朝的国政中枢机关。

为了防备“南倭北虏”的局面，李怿于正德七年（1512年）设立定虏卫，选拔可以用六两箭、三矢射九十步以上的“闲良”（无职事的武人）充当兵员，起初为1000人，后增至1500人，作为朝鲜最精锐的部队（光海君时废止）。

中宗反正不久后，李怿就派金应箕出使明朝，冒用燕山君名义请求辞位。由于擅自废黜明朝册封的合法君主是大逆不道之事，故李怿只能选择隐瞒。这份以燕山君名义所上的奏本里说燕山君“素婴风眩，发作无时”，并谎称世子李𩔇已于正德元年（1506年）五月病死，导致燕山君的疾病更加严重，故不得已禅让于弟弟晋城君。不少明朝官员看出其中有诈，甚至有人主张派明朝太医去朝鲜为燕山君治疗，但礼部尚书张升倾向于不干涉政策，故让朝鲜宗戚臣民合辞奏请后再行定夺，并允许在燕山君没死的情况下就册封李怿。正德二年（1507年）二月，李怿派卢公弼携宗亲文武官1300余人的奏本前往明朝，并请明宫中出身朝鲜的宦官李珍等人疏通，最终使明武宗允许李怿“署理本国大小庶务，以国王体统行事”，但又要求母妃奏本。同年七月，李怿再派成希颜携慈顺大妃奏本赴明请封，成希颜等又请李珍帮忙，李珍请权宦刘瑾给礼部打招呼，最终顺利完成使命。正德三年（1508年）四月十二日，李珍、陈浩主持册礼，李怿正式受封朝鲜国王。同时也馈赠李珍大量土产作为报酬。燕山君在被流放两个月后就病死，但李怿始终隐瞒不报，此后朝天使入明，每当明朝人询问燕山君下落时，译官都谎称还活着，甚至明朝赐给燕山君的礼物也被李怿收下。

李怿在位时期，朝鲜与明朝之间大体上保持密切友好的关系，李怿建立迎诏门（后改称迎恩门），并按明使龚用卿的要求在郊迎时加入五拜三叩之礼，这些都显示出两国宗藩关系的深化。尽管如此，当时的明朝和朝鲜之间仍存在一些纠纷和争端。主要有以下三个：

此外，当时受明朝羁縻统治的女真诸部与朝鲜冲突不断，一个重要的原因是在朝鲜当官的建州女真贵族童清礼在正德三年（1508年）十二月因涉嫌谋反而被凌迟处死，引发女真的报复。正德七年（1512年）女真人入侵甲山、昌城。正德十年（1515年），朝鲜拘捕来汉城的毛怜卫酋长莽哈父子并将其流放珍岛，嘉靖三年（1524年）两次出兵驱逐移居鸭绿江上游废四郡闾延地区的女真人，嘉靖四年（1525年）擒杀岐州卫（寄住毛怜卫）酋长王山赤下，嘉靖七年（1528年）负责对女真关系的满浦佥使沈思逊（沈贞之子）被女真人袭杀。沈思逊被杀之际，李怿选择克制，并未出兵报复，此后朝鲜北境大体保持稳定。

嘉靖二十一年（1542年）九月，建州女真酋长赵那磕、李撒赤哈因朝贡受阻问题与明朝辽东方面发生冲突，遂入侵明朝凤凰城及叆阳堡等地，李怿得报后，一面加强边境防备，一面考虑到明朝可能会在讨伐女真的过程中依成化旧例征兵朝鲜，遂任命李芑为都元帅，准备出兵。但明世宗并未讨伐女真，所以朝鲜的举动成了杞人忧天。

李怿在位时期，日本本土正值战国乱世，朝鲜与对马岛的关系也紧张起来。由于朝鲜王朝的财政日益紧张，燕山君时期对来朝日本人的接待日益不周，引起日本不满。李怿即位后，一度恢复《癸亥约条》所规定的接待条件，但很快因财政问题又转为收缩，并加强对来朝日本人的管制。正德五年（1510年）四月发生三浦倭乱，朝鲜对日贸易的庆尚道的三个港口富山浦、荠浦、盐浦的“恒居倭酋”在对马岛的支援下掀起暴动，攻陷三浦。李怿派兵五千人平定了三浦倭乱。足利幕府为了修复日朝关系，于翌年遣使来朝鲜，请求复交。朝鲜为了避免“南倭北虏”的不利局面，同意复交，在日本满足了朝鲜方面要求的斩首三浦倭乱主谋的条件后，于正德七年（1512年）缔结《壬申约条》，将对马岛岁遣船从50艘减为25艘，给岛主的岁赐米豆从200石减为100石，开放港口只保留荠浦一处，其他方面也多有限制。

尽管如此，倭患并未被根除，日朝冲突时有发生，对马岛也一直要求朝鲜增加贸易范围，但都被朝鲜拒绝，嘉靖二十三年（1544年）四月发生蛇梁镇倭乱，200余名倭寇入侵蛇梁镇（今韩国庆尚南道统营市蛇梁面），被蛇梁镇万户柳泽击退，此后日朝邦交再次中断。

燕山君年间，李怿还是晋城大君，有一次扈从燕山君在城郊狩猎，结束后，燕山君乘着骏马对李怿说：“我从兴仁之门回宫，你从崇礼门回国，落后的话就按军法处置！”李怿大惊失色，这时他的庶兄宁山君李恮秘密告诉李怿说：“不要担心，我的马比大王的马还好，除了我没人能骑。”于是李怿换了宁山君的衣服，骑上宁山君的马，果然飞快抵达宫门，不久后燕山君赶来，李怿得以幸免。

据史料记载，李怿与元配夫人慎氏“自少情爱甚笃”。中宗反正那天晚上，朴元宗等派士兵包围晋城大君府邸，李怿起初不知其意，非常惊恐，打算自杀，慎氏拉着李怿的衣裾，制止道：“士兵马首朝我们府上，那我们夫妇就是死路一条，如果向外就肯定是保护公子的意思，知道后再死也不晚啊！”于是李怿派人查看，马首果然向外。慎氏作为燕山君重臣慎守勤之女，慎守勤在中宗反正中被杀，靖国功臣无法容忍慎氏当王妃，因此在她随李怿入宫七天后就被逐出宫。慎氏出宫后所住的地方离慕华馆很近，李怿每次在慕华馆迎接明朝使臣时，都会派御马去给慎氏送食物，而慎氏也会亲自熬白粥喂御马，然后送走。还有一次，李怿参拜王陵途中，经过慎氏住所，想见慎氏一面，慎氏拒绝见他，说：“主上要见臣妾的话，要上告宗庙，下谕臣民，不然臣妾不敢私自见您。”李怿临终前还命人不要关通往后宫的通化门，据说就为了让慎氏进宫，见她最后一面（也有说法是让尼姑进宫祈祷）。

据士林派官员李耔记载，朝鲜在正月十五日有玩乐的习俗，国王也会亲自观看。有一年正月十五日恰逢月食，朝臣请求只观农作，不观玩乐，但李怿不顾台谏劝告，坚持观玩。而且李怿喜欢“杂术”，很多通晓风水地理或算命的人都被他召入宫中，赐给御衣，术士赵伦等因而频繁出入宫禁。

李怿死后，群臣在讨论庙号时，有人主张用“仁”字，有人主张用“孝”字，还有人主张用“康”字，莫衷一是。议政府右参赞申光汉说：“汉宣帝废黜昌邑王刘贺，入承大统，被称为中兴，大行大王的事迹与汉宣帝差不多，只要确定是否中兴，就可以议定庙号了。”于是群臣就选择汉宣帝的庙号“中宗”作为李怿的庙号。仁宗李峼则指示依照朝鲜世祖之例，将李怿的庙号升格为“祖”，但遭到群臣一致反对而未果。

壬辰倭乱期间，李怿的陵墓靖陵曾被日本人盗掘。万历二十一年（1593年）四月九日，朝鲜都体察使柳成龙一行前去查看靖陵被盗情况，进入墓穴后发现一具没穿衣服的尸体，他们认为这是李怿的遗体，便将尸体带到杨州松山里民宅中安置。汉城克复后，柳成龙与诸臣一起辨认遗体，并招来曾服事过李怿的老臣和宫人描述李怿外貌。据说李怿比一般人要高一点，而且上体大，下体小，胡须稀少，面色赤紫，脑微凹，腮向外微张，而且李怿背上曾长脓疮，有过针灸治疗的痕迹，对比之后发现该遗体的重合度很高，胸前还有日本人剑劈的痕迹。但遗体的辨认又同朋党之争牵扯起来，成浑等西人党坚持认为这不是李怿的遗体，说日本人没有烧毁梓宫却保留遗体的道理，称这可能是日本任拿其他尸体放进墓穴中来混淆视听的，又认为这不像是死去五十年的尸体。最终宣祖判定这具尸体不是李怿的遗体，草草埋葬，故李怿遗体的下落成为谜团。

明世宗：维王嗣守遐邦，为国藩屏，循礼慕义，臣职恪恭，垂四十年，始终罔替，保安东土，朕所褒嘉。

龚用卿：①予素闻国王之贤，读书知礼。昨奉命来，得接芳筵、觌光范，容貌词气多中矩度，益验圣朝文教之远，箕子流风殆不诬已。②恪遵典礼，敬事不违，良可嘉尚。

申东埈（韩国学者）：对中宗的评价与对赵光祖的评价呈反比例关系。大概在韩国思想领域上，在高度评价赵光祖的同时，往往把中宗视为无能的愚君。甚至还有人把中宗说成是奸诈的君主，因为中宗那么信任赵光祖，有朝一日却突然要了他的命。而用批判眼光看待赵光祖的历史学界则普遍将中宗理解为通常水准的凡君。中宗确实不是贤君，但也绝不能评价为无能或奸诈。他们注意到赵光祖的改革的非现实性，同时强调国王的处境是绝不能从士大夫的信义的层面来讨论的。

《列圣御制》收录了李怿两首诗（《题天寿亭诗》《赠延安府使金季愚》）和一篇文章（《赐祭坡山府院君尹之任文》）。