靖康二年（1127年）四月初八，谢克家持“大宋受命之宝”到济州，康王赵构痛哭跪下接受。初九，济州百姓父老到军前，说济州的四方能看见城中火光冲天，请求高宗在济州即皇帝位。适逢宗泽来信说，南京（今河南商丘）是宋太祖龙兴之地，距离四方位置适中，漕运发达。康王赵构于是决定前往南京应天府。二十一日，赵构从济州出发，延副总管刘光世从陕州来会合，任命刘光世为五军都提举。二十二日，到达单州。二十三日，到达虞城县。西道都总管王襄率军从襄阳来会合。二十四日，到达南京应天府（今商丘）。二十五日，康王赵构到鸿庆宫朝拜三圣殿御容。皇后下诏有关部门准备仪卫兵仗和车驾。二十六日，张邦昌到南京应天府，跪在地上痛哭请求处以死罪，赵构慰问抚恤他。秉承诏旨任命汪伯彦为显漠阁直学士，黄潜善为徽酞阁直学士。代理吏部尚书王时雍等人供奉车驾和礼服到达南京，大臣们请求高宗称帝的越来越多，赵构下令在南京应天府南门外左侧幸山筑坛，称之为“中兴坛”。

靖康二年（1127年）五月初一，赵构于南京应天府登中兴坛受宝，载于祀典，登基即皇帝位，改元建炎，是为宋高宗，遥上尊号曰孝慈渊圣皇帝，为了延续宋朝皇统和法统，定国号仍为“宋”，史称南宋。

绍兴二年（1132年）九月，南京应天府沦陷于金国人之手。金朝所扶持的伪齐皇帝刘豫将南京应天府降为归德府。

天眷元年（公元1138年），金朝领三省事宗磐、宗隽在朝廷专权，外结左副元帅挞懒，将河南、陕西地归还给宋朝，南京（今商丘）也在其中，南宋恢复南京应天府之名，以路允迪任南京留守。

绍兴十年（1140年）三月，宋高宗封南京应天府火正阏伯为“商丘宣明王”。

承安五年（1200年），金朝攻占南京应天府，又改称为归德府。

南宋端平元年（1234年）六月，南宋将领全子才收复了宋太祖的发迹之地——南京应天府（商丘）。八月，宋理宗发布榜文，恢复南京之名。

应天府治宋城县，共辖七县。景德三年（1006年），升宋城县为次赤，其余六县升为次畿。大中祥符七年（1014年），升宋城县为正赤，其余六县升为正畿。

（正赤）宋城县（治今河南商丘市睢阳区商丘古城），六乡。城东、河南、葛驿三镇。有汴水、睢水、涣水。

（正畿）宁陵县（治今河南商丘市宁陵县）。京西五十里。五乡。新城、新舆、长亭三镇。

（正畿）柘城县（治今河南商丘市柘城县）。京西南八十里。七乡。八桥一镇。

（正畿）谷熟县（治今河南商丘市虞城县谷熟镇）。京东南四十里。六乡。高辛、济阳、营城三镇。

（正畿）下邑县（治今河南商丘市夏邑县）。京东一百二十里。六乡。会亭镇、济阳镇二镇。

（正畿）虞城县（治今河南商丘市虞城县利民镇）。京东北五十五里。治平镇一镇。有孟渚泽。

（正畿）楚丘县。京东北七十里。五乡。

应天府作为京东西路路治，管辖应天府、袭庆府、兴仁府、东平府四个府和徐州、济州、单州、濮州、拱州五个州，广济军一个军，四十三个县。

应天府作为京东路路治，管辖应天府、袭庆府、兴仁府、东平府、济南府五个府和徐州、济州、单州、濮州、拱州、青州、密州、沂州、登州、莱州、潍州、淄州十二个州，广济军、淮阳军两个军，八十一个县。

商丘南关码头的发掘表明，运河河岸高出宋代地面3米左右，河岸夯土的坚固，的确铁锥难入。这些夯土中，有大量砖瓦碎片，显示如今这片庄稼地，曾人口密集、遍布民居。

运河与南大湖相连，是非常适宜的码头停靠区域，正是这样得天独厚的条件，使睢阳城南运河沿岸，形成人烟稠密、商铺林立的繁华区域。

北宋熙宁五年，日本僧人成寻自台州启程北行，经扬州沿运河前往五台山参佛，这年十月初五晚，他所乘坐的船只到达南京应天府（今商丘），成寻在日记中写道：“……终日曳船，酉一点，过七十四里，至南京大桥下，停船宿。宋州城内有南京官，名杨侍读……大桥上并店家灯火，大千万也。伎乐之声，遥闻之……六日天晴，辰时，曳船，从桥下过。店家买卖，不可记之。经二里，至次大桥下外，停船。艄公宿积干姜上市头了，五十石许上了。于宿州卅石许上市了。艄公屑福最可云富人。”

这段记述，真实地再现了当时商丘运河两岸的繁荣，以及夜生活的丰富多彩。南京城外，至少有两座大桥，大桥是水陆交会之地，因此是船只停泊的好地方。大桥上下，店铺林立，夜晚灯火辉煌，伎乐声闻数里。艄公停船的第二座大桥，是运河沿岸一个大市场，货物交易量极大，船工们携带的货物，很容易出手。

北宋初年，南京应天府人口主户有21250户，客户有24200户，总户数有45450户，可户占总户数的百分比为53%。元丰初年，应天府主户有65490户，客户有25844户。北宋崇宁元年（1102年），南京应天府（商丘）主户有79741户，口数157404口（注：宋朝户口仅算男丁）。

五代时后晋时期（936年—947年），宋州虞城县通儒杨悫在归德军将军赵直扶助下创办睢阳学舍，聚众讲学。杨悫去世后，他的学生戚同文继承师业，继续办学。戚同文病逝后，学校曾一度关闭。

北宋大中祥符二年（1009年），应天府宋城县邑人曹诚，在戚同文旧学之地出资三百万金，造舍150间，聚书1500余卷。并于次年聘戚同文之孙戚舜宾为主院，以曹诚为助教，建立了书院，博延生徒，讲习甚盛。府奏其事，宋真宗诏赐额曰“应天府书院”，命奉礼郎戚舜宾主之，仍令本府幕职官提举，以曹诚为府助教。

大中祥符七年（1014年），应天府升格为南京，应天书院又称为“南京书院”。庆历三年（1043年），应天府书院改升为“南京国子监”，成为中国古代书院中唯一一个升级为国子监的书院，成为宋朝最高学府。

北宋范仲淹为应天府书院作《南京书院题名记》：“天下庠序，视此而兴”。南宋陈均撰《九朝编年备要》记载应天府书院：“宋兴，天下州府有学始此”。元代赵孟瞓更是在《义学记》中道：“宋初时天下有四大书院，应天书院为首。”

2009年1月8日，通济渠商丘南关段发掘出城市河市区河岸，这是中国大运河考古首次发现城市河岸，也是通济渠考古发现的最大的码头遗址。通过清理河岸遗存可以发现当时建筑密集，贸易繁荣，堪比北宋著名画作《清明上河图》所描绘的场景，为隋唐至北宋时期中国大运河历史研究增添重要考古材料。