朱由崧即位后，下令选淑女入宫，派宦官于南京城中四出搜巷，凡是有女之家，必以黄纸贴额，持之而去，南京城中骚动。朱由崧又下令修西宫西一路为慈禧殿，以安置继母邹太后。当年八月邹太后自河南至南京，八月十四日谕户、兵、工三部“太后光临，限三日内搜括万金，以备赏赐”。八月十六日御用监又令造龙凤床座、床顶架、宫殿陈设金玉等项，越数十万两。造皇后冠，命内臣采购猫儿眼、祖母绿及大珠重一钱以上者百余颗。崇祯十七年除夕，弘光帝独坐兴宁宫中，愀然不乐。太监韩赞周问道：“宫殿新落成，皇上应当欢喜，而闷闷不乐，是思念皇兄吗？”弘光帝不应，继而回答说：“梨园殊少佳者。”弘光元年（1645年）正月，弘光帝又下令修南京奉先殿、午门及左右掖门，并派太监田成至杭州、嘉兴二府选淑女。

崇祯十七年（1644年）九月初三，弘光帝下令为北京殉难诸臣上谥号，计文臣二十一人、勋臣二人、戚臣一人。随后又给郢国公冯国用、宋国公冯胜、济国公丁德兴、德庆侯廖永忠、长兴侯耿炳文等开国功臣追上谥号；给方孝孺、齐泰、黄子澄、陈迪、景清、卓敬、练子宁等建文朝死难诸臣，蒋钦、陆震等正德朝死谏诸臣，左光斗、周朝瑞、周宗建、袁化中、顾大章、周起元等天启朝死难诸臣上谥号。

弘光元年（1645年）三月初一甲申，有自称崇祯太子朱慈烺者至南京，朱由崧命令将其关入兵马司监狱，后命百官审北来太子于午门外，终裁断为伪太子王之明。三月庚申，宁南侯左良玉乃举兵于武昌，以“救太子、诛士英”为名顺流而下，黄得功、阮大铖率兵御之，南明发生内讧。正值此时，清军在豫王多铎率领下大举南下，攻陷归德、颍州、太和、泗州等地。

弘光元年（1645年）四月辛未，清军围攻江北重镇扬州。督师江北的兵部尚书史可法率城中百姓抵御清军，清军围困百日，损失惨重。史可法急忙向朝廷求援，但却因为镇将们个个拥兵自重、意图观望，最终扬州在被围五天后沦陷。四月甲子，弘光帝在南京贡院选淑女，七十人中选中一人，即阮大铖的侄女。四月壬戌，杭州送来淑女五十人，弘光帝选中周姓一人，王姓一人。

弘光元年（1645年）五月初八己丑，清军自瓜洲渡江，镇江巡抚杨文骢逃奔苏州，靖虏伯郑鸿逵逃入东海，总兵蒋云台投降。南京闭城门。五月初十辛卯，朱由崧传旨放归所选淑女，当天午夜尤召梨园入宫演剧。翌日凌晨二漏时，朱由崧率内官四五十人骑马出通济门，莫知所踪。天亮后百官入朝，见宫女、内臣、优伶杂沓逃奔西华门外，方知弘光帝已出逃。南京城内大哗，马士英携邹太后出奔，市民救北来太子出狱，扶其入宫，在武英殿即位。五月十二日癸巳，朱由崧至太平府，以按察院为行宫，寻即移驾芜湖，投奔靖国公黄得功军营。五月十五日丙申，清军入南京，魏国公徐文爵、保国公朱国弼、灵璧侯汤国祚、定远侯邓文郁，及尚书钱谦益、大学士王铎、都御史唐世济等人剃发降清。

清军攻克南京后，多铎命降将刘良佐带清兵追击弘光帝。五月二十二日癸卯，总兵田雄、马得功、丘钺、张杰、黄名、陈献策冲上御舟，劫持弘光帝，将其献给清军。豫王多铎命去锁链，以红绳捆绑。五月二十五日丙午，朱由崧乘无幔小轿入南京聚宝门，头蒙缁素帕，身衣蓝布袍，以油扇掩面，两妃乘驴随后，夹路百姓唾骂，有投瓦砾者。多铎在灵璧侯府设宴，命朱由崧居于北来太子之下。宴罢，拘弘光帝于江宁县署。

弘光元年（1645年）闰六月，明绍宗即位于福州，遥上朱由崧尊号为圣安皇帝。当年九月甲寅，朱由崧与皇太后邹氏、潞王朱常淓等人被押送至北京，安置居住。清太医院节日时馈宴，朱由崧酣饮极乐。

隆武二年（1646年）四月九日，有人向清摄政王多尔衮出首，称在京居住的故明衡王、荆王欲起兵。五月甲子，弘光帝与秦王朱存极、晋王朱审烜、潞王朱常淓、荆王朱慈煃、德王朱由栎、衡王朱由棷等十七人被斩首于菜市口。朱由崧王妃黄氏之弟黄盐梅购得棺木，与黄妃合葬于河南孟津县东山头村。

弘光帝凶问南传后，监国鲁王朱以海上谥号为赧皇帝，不久又上庙谥为质宗安皇帝。永历帝立，于永历十一年四月改弘光帝庙号曰安宗，谥号奉天遵道宽和静穆修文布武温恭仁孝简皇帝。

根据明末清初笔记记载，朱由崧是个十分昏庸腐朽的君主，整日只知吃喝玩乐，沉湎于酒色之中，不理朝政。在其即位之前，史可法曾写信给马士英说明“福王七不可立”──贪、淫、酗酒、不孝、虐下、无知和专横。由史可法、张慎言、高弘图等17人签名送与马士英。后人称其为明朝最昏庸的帝王，唯知享乐，不问政事，沉湎酒色，荒淫透顶。然而细检史籍，可知竟传闻难据，推其缘由，多由东林党人对福藩一系的成见所致。而其本来的经历显现的却是并非昏庸且颇有个性的政治家形象。如曾任弘光朝给事中李清《三垣笔记》、《南渡录》及《甲申日记》对荒淫纵欲之事，且加辩诬。此外朱由崧还为于明惠帝以及靖难之变中殉难的臣子予以平反，所以其政治得失尚有争议。

钱海岳《南明史》评价弘光帝“北京颠覆，上膺鼎箓，丰芑奠磐，征用俊耆。卷阿翙羽，相得益彰。故初政有客观者。性素宽厚，马、阮欲以《三朝要典》起大狱，屡请不允。观其谕解良玉，委任继咸，词婉处当；拒纳银赎罪之议，禁武臣罔利之非，皆非武、熹昏庸之比。顾少读书，章奏未能亲裁，政事一出士英，不从中制，坐是狐鸣虎噬，咆哮恣睢，纪纲倒持。及大铖得志，众正去朝，罗罻高张，党祸益烈。上燕居神功，辄顿足谓士英误我，而太阿旁落，无可如何，遂日饮火酒，亲伶官优人为乐，卒至触蛮之争，清收渔利。时未一期，柱折维缺。故虽遗爱足以感其遗民，而卒不能保社稷云。”