1475年4月24日，萨伏那罗拉离开费拉拉到另一城市博洛尼亚。在那儿，他加入了多明我会，成为托马斯·阿奎那的忠实信徒。他毕生抱着极大的宗教热忱，把很多的精力倾注于钻研和宣传《圣经》和托马斯·阿奎那的《神学大全》、《反异教大全》等著作。

1479年，萨伏那罗拉回到费拉拉，在一所修道院里讲授《圣经》。1482年，他被派到佛罗伦萨多明我派的圣马可修道院，从事讲道活动。他渊博的学识和严格的禁欲主义苦行生活，为他在那里赢得了很大声誉。这时，罗马教廷和教会内部越来越腐朽，他们跟世俗封建主互相勾结利用，对广大人民施行各种欺骗和高压手段，使人民不堪忍受。譬如1484年至1492年在位的教皇英诺森八世，依靠贿赂上台后,通过出卖教会的圣职，搜刮了上百万金币的财富；他手下的神职人员也都行为放荡，作恶多端。作为一个全心皈依上帝的天主教徒，萨伏那罗拉认为，这一切是和基督教教义的纯洁性根本相违背的，所以，从1482年起，他在传道时，开始猛烈抨击教皇和教会的各种腐败行径，同时也揭露美第奇家族在佛罗伦萨所实行的僭主政治，反对那些巨族豪富的骄奢淫逸，并且以预言式的语言告诫，如再不及时悔改，将会遭到上帝的严厉惩罚。

萨伏那罗拉有雄辩有力的演讲才能，他满腔热情的讲道，吸引了广大民众，其影响遍及整个中部意大利。在1485年和1486年的基督教大斋节（复活节前四十天），他作了著名的讲道，指出教会将受到上帝的谴责，必须进行改革和更新。他的这些混杂着宗教迷信的讲道活动，客观上反映了人民郁积心中的愤怒和愿望，所以，受到了人民群众的热烈拥护。他在人们心目中的威信日益提高。

1487年，他到博洛尼亚一个多明我派的神学院担任传道师，研究神学。第二年起，又被派往意大利许多城市进行巡回传道。1490年，“豪华者”洛伦佐·德·美第奇利用自己的影响促使萨伏那罗拉调回佛罗伦萨。罗伦索·美第奇原想拉拢他，但结果适得其反。他回到佛罗伦萨后，在讲道中大胆地揭露美第奇家族控制下的政权机构的横暴行为。

1491年，萨伏那罗拉就任圣马可修道院院长。罗伦索·美第奇曾用威胁和奉承两手对付他，想封住他的口，可是无济于事。人民群众的反抗激情,在萨伏那罗拉讲道的启示下，不断高涨，美第奇家族的僭主政治岌岌可危。1492年，罗伦索·美第奇去世，他的长子皮耶罗二世·德·美第奇继任佛罗伦萨的统治者，他是一个专事游乐、不理政事的浪荡公子，他的妻子又是一个盛气凌人、招人憎恶的世家小姐。在彼特罗统治的两年间，美第奇家族的声望，扫地以尽。

那时的意大利四分五裂，各小国间勾心斗角，纵横捭阖，征战不息，并常常勾结外国，引狼入室。1492年，佛罗伦萨和那不勒斯秘密签订了一个瓜分米兰的条约。不久，那不勒斯就向米兰进攻。米兰公爵吕多维克·斯福查求援于法国。1494年9月，原已觊觎意大利的法国国王查理八世乘机率军侵入意大利。历时60余年的意大利战争爆发。当法国军队兵临佛罗伦萨城下时，人民奋起抵抗，而彼特罗·美第奇却和他的弟弟乔万尼·美第奇公然到法国军营去投降。这时，已对美第奇家族暴政愤怒不满的佛罗伦萨人民，在萨伏那罗拉领导下，高呼“人民与自由”的口号，举行了公开的起义。当彼特罗·美第奇一伙返回时，人民紧闭城门，拒绝他们进城。美第奇家族被驱逐出境，逃亡国外。

起义成功后，萨伏那罗拉依靠各阶层人民，在佛罗伦萨恢复了13世纪末建立的共和国。他担任全权执政，着手进行政体改革。1495年初，他就创立新政权的方式问题表示了自己的意见。他要求城内的16个行会都提出一个方案，由市政长官从这16个方案中挑选4个最好的方案提交给共和国政府，然后由执政官从中选出一个最佳的方案实施。他还写了一部有名的著作《佛罗伦萨政体论》,专门阐述政体改革问题。遵照他的建议，佛罗伦萨根据威尼斯共和国的范例修订了宪法，设立了最高权力机构大议会和80人会议等许多新的国家管理机关，规定一切重要决议都必须在全权公民的全体大会上通过才有效。

此外他还施行了一系列其他带有民主性的改革措施：如征收不动产收入的累进税，取消穷人的债务，设立发放小额低息贷款的贷款处，驱逐高利贷者等等。这些无疑对广大人民是有利的。所以，受到了市民的欢迎。

但是，萨伏那罗拉的改革是不彻底的。他没有也不可能提出根本改造社会的政治纲领和改变封建贵族经济基础的经济计划。他虽然猛烈攻击富有者，指出“财主们把普通人民的工资攫为己有，只要做得到，便不给钱而把穿烂了的破鞋甩给他们”，但并未触及这些人的土地私有权和没收他们的金银财富问题；所有的间接税全部被保留下来；能够享受政治权利的只是16个行会中的会员，人数众多的帮工和雇佣工人仍被排除在外。他的温和的改革主要满足了许多属于工商业中等阶层的利益。

萨伏那罗拉在改革方面所取得的一定成功，在公众中所享有的崇高威望，引起了他的政敌和美第奇家族的拥护者、丧失权力的贵族们的嫉妒、恐慌和仇视，他们在佛罗伦萨结成了一个反对派别“激怒党”，密谋联合外国势力共同推翻萨伏那罗拉。

萨伏那罗拉是一个坚持禁欲主义、非常虔诚的天主教徒，他追求的目标，首先在于教会改革，复兴宗教，以佛罗伦萨为中心，建立一个提倡俭朴节欲的神权国，从而推动整个意大利和教会的改革。他对法国国王查理八世抱有幻想。在1492年就以预言式的口吻宣讲，说查理八世是上帝派来“清除世上邪恶”的使者，不久将会来到意大利，轻而易举地取得胜利，帮助实现教会改革。据记载，1494年他曾竭力劝说查理八世尽快进军意大利；他责备查理八世延误了在佛罗伦萨进行改革和讨伐的神圣使命；这位国王听后热泪盈眶，立即率军南下，登上征途。萨伏那罗拉幻想建立一个神权国，把改革希望寄托在外国侵略者查理八世的身上,因而导致了起义不能持久，使他逐渐失去人民的拥护。这正是他后来失败的重要原因。

萨伏那罗拉对查理八世所抱的盲目的幻想很快破灭。1495年初，查理八世攻占那不勒斯。德国、阿拉贡、威尼斯和教皇国组成反法大同盟，米兰也加入了。同时，驻西西里的西班牙军队开始集结。查理八世被迫从那不勒斯撤兵，自己返回法国。教皇亚历山大六世曾动员佛罗伦萨参加反法大同盟，但萨伏那罗拉予以拒绝，他仍然愿与法国保持同盟关系。

1495年7月21日，阴险狡诈的亚历山大六世发给萨伏那罗拉一道敕书，在虚伪地赞扬一通他所取得的成果之后，别有用心地要他去罗马陈述自己改革的意图。亚历山大六世是历史上最荒淫无耻的教皇之一，萨伏那罗拉深知他的为人和品质，估计此去凶多吉少，为避免坠入陷阱，婉言谢绝了这次召见。

1495年9月8日，亚历山大六世向他发出了第二道敕书，这次再没有假惺惺的赞誉之词，通篇充斥辱骂诅咒，命令他立即离开佛罗伦萨去博洛尼亚，否则就要革除教籍。他用坚定的态度作了回答，指出教皇的这件敕书有多至18处的错误。1495年10月6日，教皇又下了一道敕书，禁止他讲道，但不久又撤消了这项禁令。

1496年大斋节，萨伏那罗拉作了关于《旧约·阿摩司书》的讲道。在这次著名的讲道中，他以雄辩的辞令激烈地攻击了罗马教廷的种种丑行，揭露了亚历山大六世放荡淫邪的私生活。这当然更触犯了亚历山大六世。老奸巨猾的教皇不敢贸然使用强硬手段，便主动提出，准备给他戴上红衣主教冠，进行拉拢。但萨伏那罗拉嘲讽地回答：“给我戴一顶红帽子?不，我要戴一顶血帽子！”回绝了亚历山大六世的利诱。

于是，亚历山大六世在反法大同盟和佛罗伦萨内部“激怒党”的怂恿下,向他发起了新的攻击。1496年11月7日，又发了一道敕书，命令由萨伏那罗拉当院长的圣马可修道院跟另一所对他抵制的修道院合并，以便消弱他的影响，降低他的威望，并以如果拒绝执行即逐出教会相威胁，萨伏那罗拉在提出强烈抗议后接受了命令，因为他深信在他掌权的佛罗伦萨是不会有人出来实施这项命令的。

1497年，他重点进行宗教改革，着手建立他理想的神权国。他认为佛罗伦萨是上帝在尘世的国度所在地，下令在“市政厅大厦”上边刻着由他写的铭文：“耶稣基督按照元老院和人民的决定被选为佛罗伦萨人民的君主”。他采用一种特殊奇怪的方式来“澄清风俗”。1497年狂欢节的最后一天和1498年的同一天，他在执政大厅对面的广场上堆起木柴，焚烧香料、面纱、假发、纸牌等奢侈品以及他斥为“尘世浮华的诱惑”、“伤风败俗”的华丽衣衫、珠宝等珍贵物品，连古典的和人文主义的作品，包括卜伽丘的《十日谈》、普尔奇的《巨人传》、彼脱拉克的作品和许多优秀的绘画、雕刻等艺术品，也被冠以“淫书”、“淫画”等名称，焚之一炬。世俗的音乐、歌舞、游艺都被禁止，只许唱圣歌，专心一意地做祷告，进行慈善事业，举行宗教游行。他严格地限制、监视人们的私生活，

利用仆人侦察主人的日常行动，严厉处罚那些违犯规章者。他的这些措施，在一定程度上反映了下层平民对贵族豪富极端奢侈腐化生活的仇视。同时也可明显地看出，他的这种改革并未提出多少新的东西，仍局限于中世纪罗马教会改革派的范围之内。他把整个科学看作是有害的，只同意少数人研究，以免人类知识传统中断；而其余人只要学习文法、伦理学和宗教教义就足够了。他说“如果把许多看来有用的书都毁掉，对于宗教会有好处。要是没有这许多书籍、这许多论据（‘自然推理’）和争论，宗教就会比以前更快地发展。”这实际上是宣扬宗教蒙昧主义，反映了他作为一个多明我会教士的思想狭窄和保守落后的一面。

同年，亚历山大六世开除了他的教籍。他认为自己是直接受上帝的启示和训谕行事的,因此，不承认罗马教廷的这项决定，拒绝服从教皇。但是，即使在跟教皇和僧侣统治阶级剑拔弩张之际，他仍不愿同天主教割断联系，只是恳切地向意大利有权势的大人物们呼吁召开宗教会议，来罢免亚历山大六世，进一步实行教会改革。这正反映了他的历史的、阶级的和思想上的局限性。

这时期，和萨伏那罗拉结盟的法国军队，由于大肆骚扰劫掠，引起了意大利人民的强烈反抗，被迫放弃占领的地盘，仓皇离开了意大利。同时，佛罗伦萨经济不景气，许多工场关闭，出现了饥饿和失业现象；深受兵祸之苦的众多农民也纷纷逃入城内避难。人民担负的赋税仍然很重，低息贷款处不能从根本上改善平民的贫困处境。这些情况，使得萨伏那罗拉在人民群众中的威信和声望逐渐降低了。

教皇亚历山大六世、萨伏那罗拉在宗教上的反对派以及佛罗伦萨的“激怒党”利用了这种形势，猛烈地展开了反对他的政治斗争。他们煽动群众对他的不满情绪，组织内部骚乱。1498年5月，“激怒党”挑起群众暴动，攻入他所在的圣马可修道院，把他和两个同伴逮捕下狱，严刑逼供。亚历山大六世派了专员从罗马赶到佛罗伦萨，宣布萨伏那罗拉和两个同伴的罪状。5月23日，萨伏那罗拉以伪预言家、宗教分裂者和异端的罪名被绞死并被焚尸，他的两个同伴也同时遇难。

萨伏那罗拉被杀害后，留下了《佛罗伦萨政体论》、《十字架的胜利》、《启示纲要》等著作。对于他的业绩，各个时代、各种人物以及教会内部，有不同的评价。有的把他尊为圣者，有的把他当作宗教狂热者，有的把他称作宗教改革家,有的把他列为人民起义领袖，褒贬不一。到1952年萨伏那罗拉诞生五百周年时，争议仍然存在。