正德十六年四月二十一日（1521年5月27日），朱厚熜即皇帝位。七月二十三日（8月24日），明世宗命顾鼎臣兼任经筵官。八月二十三日（9月23日），因被言官弹劾，顾鼎臣与徐缙乞求致仕，明世宗不允。

嘉靖元年三月一日（1522年3月28日），因经筵日讲的功劳，明世宗特许顾鼎臣回家祭扫坟墓，并许他可以坐驿站的马车返乡。十二月十八日（1523年1月4日），顾鼎臣以自己生病不能入朝，乞求继续留在家中，明世宗不允，命顾鼎臣迅速回京复职。

嘉靖二年闰四月十一日（1523年5月25日），顾鼎臣以疾病再次申请在家修养，明世宗表示允许，并命他痊愈后迅速回京复职。

嘉靖五年（1526）冬，顾鼎臣回京，官复原职。

嘉靖六年正月二十八日（1527年2月28日），吴大本以顾鼎臣“奸恶邪僻”，请求不要留用顾鼎臣，明世宗不允。四月八日（5月7日），大学士杨一清等人以顾鼎臣病愈，让他继续担任经筵日讲官，明世宗同意了。四月二十二日（5月21日），顾鼎臣值讲经筵，为明世宗讲授范浚的《心箴》，陈述详尽，切中事理。明世宗大悦，于是亲自为这篇文章做注释，顾鼎臣也因此受到明世宗别样眷顾。五月九日（6月7日），明世宗命顾鼎臣等人轮流进讲。五月十九日（6月17日），顾鼎臣因受到南京科道的弹劾，乞求罢免自己，明世宗不允。六月二日（6月29日），南京给事中邹架和御史毛麟之弹劾顾鼎臣不称职，明世宗不同意。十月十四日（11月7日），大学士杨一清举荐顾鼎臣，明世宗于是擢升顾鼎臣为翰林院学士。

嘉靖七年十月一日（1528年10月13日），顾鼎臣与董玘等人乞求内府书籍，明世宗于是赏赐他们《四书书传大全》各一部，顾鼎臣与李时、谢丕、张璧被加赐《文献通考》各一部。十月十日（10月22日），敬一亭建成，顾鼎臣被赏赐银币十两、彩币一表里。十二月十五日（1529年1月24日），给事中刘世扬、李仁弹劾顾鼎臣贪污奸佞，明世宗将二人收押入狱，因为顾鼎臣的援救，得以免受重责。同年，顾鼎臣讲授洪范完毕后，被超拜为詹事府詹事兼翰林院学士。

嘉靖八年三月十二日（1529年4月19日），顾鼎臣被任命为殿试读卷官。三月二十日（4月27日），南京给事中丘九仞、御史仲选等人弹劾顾鼎臣，顾鼎臣于是自劾求退，明世宗对他进行安慰，不允请辞。四月三日（5月10日），大学生杨一清等人上疏请求重订《大明会典》一书，顾鼎臣和霍韬被任命为副总裁官，主持监修《大明会典》。五月九日（6月14日），顾鼎臣在任期未满的情况下，请求明世宗赐予诰命，明世宗特例允许了他。

嘉靖九年正月十八日（1530年2月15日），明世宗亲耕田地，顾鼎臣行五推九推礼。七月十七日（8月9日），明世宗命顾鼎臣掌管詹事府的事务。七月二十二日（8月14日），顾鼎臣请求让宛平、大兴的各户人家轮流看守敬一碑亭，明世宗说可以。

嘉靖十年三月十日（1531年3月28日），顾鼎臣因为日讲出现失误，上疏引罪，明世宗责备了他，没有加以惩罚。十月七日（11月15日），明世宗擢升顾鼎臣为礼部右侍郎，仍兼翰林院学士、经筵日讲官。十一月二十一日（12月29日），明世宗以顾鼎臣三年秩满，荫其孙顾谦亨为国子生。十二月六日（1532年1月12日），因明世宗喜好长生之术，在内殿举行斋醮仪式。顾鼎臣写《步虚词》七章呈递给明世宗，并列出了仪式中应该做的事情。明世宗颁下诏书褒奖赞赏他，对他的建议全部接纳。擅长写词的臣子通过写青词得到主上赏识知遇，就是由顾鼎臣这里开始的。

嘉靖十一年二月十日（1532年3月16日），祭帝社、帝稷，明世宗命顾鼎臣等人陪祀。四月四日（5月8日），明世宗赏赐顾鼎臣和夏言等人川扇。

嘉靖十一年十月十日（1532年11月6日），明世宗擢升顾鼎臣为吏部左侍郎，仍兼翰林院学士，掌詹事府事，掌管詹事府。十二月二十一日（1533年1月15日），明世宗在太庙举行祫祭礼，命顾鼎臣与郭勋等人主持仪式。

嘉靖十二年二月二十二日（1533年3月17日），明世宗派遣李时祭奠历代帝王庙，命顾鼎臣与许瓒、湛若水、席春分献。二月二十八日（3月23日），大学士李时、方献夫、翟銮献上白鹿，顾鼎臣献乐章表示祝贺。三月十三日（4月7日），明世宗到太学祭奠孔子，命顾鼎臣与大学士李时等人分献。三月二十六日（4月20日），顾鼎臣乞求罢免自己，明世宗不允。四月十一日（5月4日），明世宗赏赐顾鼎臣和汪鋐等人川扇各有差别。四月十八日（5月11日），顾鼎臣请求明世宗允许曾子之后担任五经博士，与孔、颜、孟三家子孙相同，明世宗听从了。七月四日（7月25日），正值顾鼎臣日讲的时间，因顾鼎臣以疾病推辞，被夺俸半年。十一月五日（11月20日），大同军队变乱，张孚敬主张用兵力镇压，顾鼎臣认为不可，明世宗嘉奖他并认可他的意见。

嘉靖十三年七月一日（1533年7月22日），明世宗在文渊阁祭奠孔子，将祭品赏赐给顾鼎臣等人。七月十二日（8月2日），重修《恭睿献皇帝宝训实录》，顾鼎臣被任命为同经理官。九月二十八日（10月15日），明世宗到太庙祭祀，命令顾鼎臣和侍郎霍韬主持仪式，二人当时有五服之内的宗亲去世，都在服丧期间，按理应当辞去这一任务。于是明世宗说：“古礼有言，诸侯不为远亲服丧，如今的公卿就是过去的诸侯，请不要推辞。”礼部尚书夏言极力说明这种举措的过失，明世宗这才不再坚持。

嘉靖十四年正月六日（1535年2月7日），明世宗祭奠太庙、世庙，派遣顾鼎臣等人主持仪式。三月二十六日（4月27日），顾鼎臣被任命为殿试读卷官。四月十八日（5月19日），顾鼎臣升任礼部尚书，仍兼翰林院学士，掌管詹事府的事务。七月二十六日（8月24日），顾鼎臣患病，明世宗派遣宦官看望他，并赏赐药物。八月十一日（9月7日），明世宗祭帝社、帝稷，命顾鼎臣与费宏等人陪祀。

嘉靖十五年四月二十二日（1536年5月11日），明世宗派遣顾鼎臣祭奠天寿山之神。七月一日（7月18日），祭祀奉天殿、崇先殿，明世宗命顾鼎臣等人主持仪式。八月四日（8月20日），明世宗派遣顾鼎臣祭奠孔子。八月六日（8月22日），祭帝社、帝稷，明世宗命顾鼎臣等人陪祀。八月二十七日（9月12日），明世宗以《恭睿献皇帝宝训实录》重修完成，赏赐顾鼎臣银八十两、纻丝四表里、罗衣一袭、鞍马一匹。九月二日（9月16日），顾鼎臣被加官太子太保。十月一日（10月15日），祭祀奉天殿，明世宗命顾鼎臣等人主持仪式。十二月二十八日（1537年1月9日），明世宗在太庙举行祫祭礼，命顾鼎臣与郭勋等人主持仪式。

嘉靖十六年八月三日（1537年9月6日），祭帝社稷，明世宗命顾鼎臣等人陪祀。八月九日（9月12日），明世宗派遣郭勋到夕月坛祭奠夜明神，又令顾鼎臣分献。八月十六日（9月19日），京城雨水连绵，各地多遭水灾，顾鼎臣请求赈济灾民，消弭盗贼，明世宗批复同意。十一月六日（12月7日），明世宗命顾鼎臣巡视牲口。

嘉靖十七年二月五日（1538年3月5日），明世宗祭帝社、帝稷，命顾鼎臣等人陪祀。二月七日（3月7日），顾鼎臣和张邦奇被任命为会试考官。三月十三日（4月11日），顾鼎臣被任命为殿试读卷官。

嘉靖十七年八月十六日（1538年9月8日），明世宗命顾鼎臣兼任文渊阁大学士，入阁参与机要事务。十月五日（10月27日），明世宗在太庙举行祫祭礼，命顾鼎臣与郭勋等人主持仪式。

嘉靖十八年正月十日（1539年1月29日），以奉天殿告成，顾鼎臣被赏银八十两、彩叚五表里。正月二十九日（2月17日），顾鼎臣被加封为少保、太子太傅，改任武英殿大学士。二月八日（2月26日），明世宗祭奠孔子，派遣顾鼎臣行礼。二月十三日（3月3日），明世宗赏赐顾鼎臣金蟒宝带、银瓢佩刀等物。二月十五日（3月5日），明世宗即将南巡，确立皇太子，命夏言随自己出行，让顾鼎臣辅佐太子监国。四月二十日（5月7日），御史萧祥曜弹劾礼部侍郎张潮受顾鼎臣授意，调任刑部主事陆昆（《明实录》作“吴昆”，疑误）到吏部。张潮说：“兵部主事马承学自恃与顾鼎臣有联系，自以为必能得到铨曹的官职，我故意提拔张潮而抑制马承学。”明世宗于是下诏将马承学关押入狱，顾鼎臣对此没有干涉。六月六日（6月21日），顾鼎臣以雷警乞求罢免自己，明世宗不允许。六月二十三日（7月8日），顾鼎臣因为生病告假在家，明世宗派遣太医前去查看病情，并赐予酒、米等物品。八月二十八日（10月9日），修建皇穹宇，明世宗命顾鼎臣等人定期巡视。八月三十日（10月11日），顾鼎臣以乞求罢免自己，明世宗安慰了他，不允所辞。

嘉靖十九年正月十九日（1540年2月26日），行祈谷礼，明世宗命顾鼎臣等人轮流视察牲口。二月六日（3月14日），祭拜社稷，明世宗命顾鼎臣等人陪拜。三月二十一日（4月27日），明世宗在太庙举行祫祭礼，命顾鼎臣与郭勋等人主持仪式。五月五日（6月9日），明世宗命顾鼎臣与朱希忠等人轮流巡视牲口，中沾染风寒，竟然一病不起。八月八日（9月8日），顾鼎臣以病乞求停支俸禄，明世宗不允许，让他善加调养，痊愈后办事。八月十八日（9月18日），顾鼎臣乞求罢免自己，明世宗安慰了他，不允所辞。十月六日（11月4日），顾鼎臣去世，享年六十八岁，明世宗哀伤悲悼，为其辍朝一日，赐祭葬如例，遣官护他的遗体还乡，追赠太保，赠谥号“文康”。

嘉靖元年（1522年）三月，顾鼎臣以省墓为由乞假回乡，次年再次以疾病乞求在原籍调治，至嘉靖五年（1526）冬回京，顾鼎臣在家乡昆山居住了四年有余。在这四年中，顾鼎臣对其家乡赋役制度的弊病以及由此弊病所导致的人民困苦状况有了清楚而全面的认识。在再次回京之时，他决心对积弊已久的江南赋役进行改革。

嘉靖十五年（1536年），在顾鼎臣的支持下，欧阳铎、王仪进行江南赋役改革，为了让王仪能得到更多的支持，顾鼎臣不断利用各种机会，对王仪清查田粮的行为进行赞扬，进一步为王仪的改革创造更好的外部环境。在王仪受到诬陷之时，顾鼎臣帮他顺利脱困，使之能继续进行改革，同时他关心改革的进展，不时激励王仪，给他强大的精神支持。在清查出昆山常州每年为长洲吴县二县多出七万五千余石税粮时，顾鼎臣曾言辞激烈地给王仪写信，希望王仪能够不被长洲吴县两县胥吏左右，查出多交原因并加以纠正。经过两年的改革，欧阳铎、王仪在江南地区的改革取得了实质性进展，苏州府各县纷纷清查出隐蔽的田地和税粮，其中以嘉定县和常州县为首。整个苏州府通过清查，共清出隐田二三九零顷，隐粮六三一九五石。

嘉靖十五年（1536年）所进行的改革，对晚明的后继改革产生了巨大影响。此次改革为之后在江南地区进行的“扒平”田赋、“官民一则”等改革提供了思路。为张居正万历年间的改革提供了改革的经验与教训。在改革中，顾鼎臣虽然并没有太多机会参与到实际执行之中，但仍凭借自己对江南赋税问题的掌握和励精求治的精神，促成了改革的实施与成功，并对此次江南赋役改革有着巨大的影响。

昆山城破败的现状，激发了顾鼎臣修城的想法。嘉靖十七年（1538年），顾鼎臣提出要在昆山城旧有颓废土城的基础上修筑砖城。该次修建城池从嘉靖十八年（1539年）二月开始动工修建，仅仅耗时一年零三个月，至次年五月即宣告完成。修成后的昆山城墙比之原先颓毁的旧城，最突出的特点有二：其一即是由土城改为砖城，其二则高出整整一丈。这样一来，昆山城的安全性和美观度都得到很大提高。在得不到更多支持的情况下，顾鼎臣力排众议，以自己的远见卓识，为昆山筑造了坚实的保护。事实很快证明，顾鼎臣对于城防的忧虑并非多此一举，嘉靖三十三年（1554年），倭寇果然大举进犯，幸而有此城，昆山百姓才避免了倭寇的进一步残害，而这距离嘉靖十九年（1540年）昆山城的筑成，仅仅只有十四年。

明世宗朱厚熜：卿讲幄旧臣，久怀经济。（《钤山堂集》引）

翟銮：①嘉靖中兴相业者，当有所归。（《雍里顾氏族谱》引）②生而敏慧，数岁能文章，稍长学业益进，游邑庠声称藉甚。（《雍里顾氏族谱》引）

严嵩：公仪状瓌奇，风格峻伟，观者谓为公辅器。（《钤山堂集》）

刘世扬、李仁：詹事顾鼎臣污庸贪佞，屡经论劾，不足以当眷注，居启沃之任。（《明世宗实录》引）

冯恩：右侍郎顾鼎臣警悟疏通，和平坦易，文学底于深造材艺，不局偏长，儒臣有此任，重器也。（《明世宗实录》引）

徐阶、张居正等：鼎臣性乐易，无町畦自在，讲筵即受知于上，诏免其朝参令，专讲洪范，已从詹事府召入内阁辅政，上南幸，承天命之居，守辅皇太子监国，其信任如此，然其在政府充位而已。（《明世宗实录》）

焦竑：顾鼎臣长七尺，虬须虎颧，目炯炯射人，声吐如钟。性斤弛，好声酒及内，或以风之，意殊勿屑也。自其在班行，上固以目属之。（《玉堂丛语》）

张弘道、张凝道：鼎臣博学多能，阴阳、医卜、音律之类，皆所精通。笃于孝友，与人交，洞见肺腑，倜傥好施，奖引寒士，遇事敢言，极为世宗眷注。（《皇明三元考》）

公鼐：（顾鼎臣）导之中和，以成嘉靖平明之治。（《顾文康公文草》引）

沈德符：二公（汪鋐、顾鼎臣）俱以献媚得宠，得冢宰，得宰相，如取诸寄，而事业毫无闻焉。顾虽和易，非汪螫毒可比，然流秽史册亦不细矣。（《万历野获编》）

吴肃公：顾文康长七尺，虬须虎颧，目炯炯射人。声吐若钟，在班行，上每目属之。（《明语林》）

张廷玉等：鼎臣素柔媚，不能有为，充位而已。（《明史》）

玉龙桥是昆山市体量最大的一座古石拱桥，也是故事最多、被赋予神秘色彩的一座桥梁。传说造桥打桩时，无论民工如何努力，就是打不下去。这时走来一个大户人家的丫鬟，出于好玩，只轻轻一下，桥桩就乖乖地钻了下去。这时有人预言，这户人家定要出大人物。原来这丫囊不是别人，就是顾鼎臣的母亲，当时怀有身孕。

顾鼎臣幼时聪明，常有妙语。一天，塾师出对为难他：“花坞春晴，鸟韵奏成无孔笛。”把鸟鸣声比喻成无孔之笛，确非一般，但顾鼎臣面无难色，不一会儿就对上了：“树庭日暮，蝉声弹出不弦琴。”将蝉声比喻为无弦的琴声，也别出心裁，因此塾师不禁十分惊奇。有一天，他父亲出对考他：“柳线莺梭，织就江南三月景。”顾鼎臣立即对道：“云笺雁字，传来塞北九秋书。”他父亲听了非常高兴。

相传顾鼎臣为诸生时，曾读书于山寺。一天，他与一群乞儿盗得邻家一只狗，剥了皮，却找不到柴薪烧狗肉吃。于是顾鼎臣便带着大家来到一座佛殿之内，向罗汉作揖道：“不得已，麻烦大师一下。”于是用斧子劈了两尊木头罗汉当柴，将狗肉烧熟与群儿围在一起，大吃特吃了一顿，可见其贫而不羁如此。

相传顾鼎臣是天上文曲星下凡，小时候读书时常来城隍庙玩耍，害得城隍老爷来不及迎送，只好向天上的玉皇大帝诉苦。玉帝就对他说：“既然顾鼎臣是庙里的常客，那就可以免去接送的手续，你把头沉下来，装作打瞌睡的样子，眼开眼闭，只当没看见不就得了？” 从此，昆山各地每当建造城隍庙时，工匠们就把里面的城隍老爷塑成眼开眼闭、昏昏欲睡的样子。

弘治十八年（1505）会试前，顾鼎臣还未改此名，而名仝。早在数年前，其父顾恂曾有一奇梦，云“鼎臣为状元”，顾恂先让其孙顾潜以此名应考，却未见效果，后顾仝乡试中举，而赴会试，顾恂以此名命顾仝，果见成功。

有记载说，顾鼎臣之父顾恂是个小商人，年过半百仍无子嗣，家里只有一个婢女，妻子看管甚严。一日，顾恂在小店做生意，妻子派婢女去送饭，遇上雷电交加不能速归，顾恂便与婢女成其好事，不久此女竟怀孕生下顾鼎臣。顾妻大怒，欲杀之。不成，又曾暗中将他投掷磨道，幸得磨坊主人发现，救出收养。长大后，顾鼎臣十分聪慧好学，但顾氏夫妻始终不认其为子，始终将顾鼎臣的生母当奴婢一样对待，使其受尽凌辱与欺负。直到顾鼎臣中状元，养父才讲出真情，他才到顾家与亲娘相认。但顾妻仍不准顾鼎臣认母，顾鼎臣遂在亲友的帮助之下进到房内，长立庭下，坚持要见生母。顾妻更加愤怒，但顾鼎臣主意不改，说：“即一见，死不恨。”亲朋好友也从旁规劝。无奈顾妻只得令其生母从灶间出来见自己的亲生儿子，顾鼎臣看到自己的生母衣衫褴褛，蓬头垢面，母子二人，忍不住抱头痛哭，亲友们也都为之泣下。

顾鼎臣退居家园后，某日春游避雨，巧遇林子文的妻子陆素贞，便将她收为义女。兵部尚书之子见陆素贞颇有姿色，顿生霸占恶念，授意家奴杀死了老账房，移尸到林子文家门口，嫁祸于林子文，林子文被官府收监治罪。陆素贞不得不求援于义父顾鼎臣，但此时顾鼎臣已无官在身，只得写信向明世宗鸣冤。当林子文行刑时，顾鼎臣亲赴法场高呼“刀下留人”。而正在此时，圣旨到，宣布将林子文无罪释放。

顾鼎臣著有《未斋集》、《文康公集》等，另有散曲作品收录于《南北宫词记》。顾鼎臣亦对医学颇有研究，尤擅长眼科，著有《医眼方论》、《经验方》。

顾文康公崇功祠位于江苏省昆山市亭林公园东大门北，明嘉靖三十八年（1559年）始建，御赐额“崇功”，占地面积155平方米，正厅中央供奉顾鼎臣塑像，天井西侧立“太子太保文康顾公崇功祠碑”，东西分别栽玉兰、桂树各一株，寓意“金玉满堂”。1991年，顾文康公崇功祠列为昆山市文物保护单位。

张廷玉等《明史·卷一百九十三·列传第八十一》