元定宗贵由死后，成吉思汗家族内部在确定皇位继承人问题上产生尖锐分歧。蒙古亲贵之间的这场皇位之争也延及畏兀儿贵族之中。失烈门等人派八剌必阇赤（Bala Bitikchi）与撒连地联络，引诱撒连地参加他们反对蒙哥即位的叛乱。撒连地等人的密谋被泄露出去。宪宗即位后下令处死撒连地，其弟斡根赤（Ogench 即玉古伦赤）受命承继亦都护之号。

蒙哥死后，拖雷家族内爆发阿里不哥与忽必烈争位的内讧。中统元年，河西阿里不哥之军战败后，于同年冬十月自沙州赴伊州（哈迷里），入畏兀儿境抵别失八里。哈剌不华军在北庭仅驻守三月，次年三月，又向西行至昌八里城。四月至仰吉八里西马纳思河，离畏兀儿境，沿马纳思河谷而下行一月，五月乃至贵由封地叶密里城。忽必烈于河西大败阿里不哥军后，很快亦踵哈剌不华之迹，将势力伸入畏兀儿地。

阿里不哥之乱平定后，朝廷对畏兀儿地的政治统治也渐渐恢复，至元三年，忽必烈命死去的的马木剌的斤之子火赤哈儿的斤为亦都护，统治畏兀儿地。阿里不哥之后，海都成为威胁朝廷在西北统治的主要势力。尽管元廷采取了许多措施，海都等叛王还是迅速把战火烧迸畏兀儿地区，火赤哈儿亦都护被迫放弃别失八里。此后亦都护家族的统治再也没有回到北庭，畏兀儿地区变成了元朝和西北叛王争夺的场所。

至元十二年（1275），都哇及其弟卜思巴（即上文提到的不思麻）率大军进围火州，在此之前，他们击败了阿只吉、奥鲁只等统领的军队。都哇军围城六月，城中食且尽。亦都护不得已献出女儿也立亦黑迷失别吉，换取都哇退兵。战后火赤哈儿亦都护入朝，世祖妻以定宗女巴巴哈儿公主，又赐钞12万锭，并以火赤哈儿保卫火州城的事例教训诸皇子。由于别失八里已陷敌，火州城安全受到威胁，火赤哈儿只得再度东迁，移居哈迷里。不久西北叛王兵突至，猝不及防，火赤哈儿战死。

灭宋后，元廷腾出手来对付西北叛王，大批蒙古军、汉军、探马赤军进入西北。别失八里及其周邻地区又归入朝廷手中。自至元十七年开始，戍守别失八里的是都元帅綦公直。他在那里建立与太和岭相连接的驿站30个，并设置冶场，鼓铸农器，使军士屯田。就在元军事力量涌入畏兀儿境的同时，元廷开始在这里建立了直接统治，至元十五年，在畏兀儿地设立提刑按察司，次年又命畏兀界内计亩收税。至元十七年再于其地设交钞提举司，不久改畏兀儿断事官为北庭都护府。

就在元朝的军队一批一批进入畏兀儿地区，元廷不断加强对这里的统治的同时，海都等叛王的军队仍不断深入掳掠。至元十七年，禾忽之子秃古灭入掠火州城民，抢劫粮食。至元二十二年（1285）元廷因总兵于西的诸王阿只吉失律，改由丞相伯颜代领其职。次年，海都袭来，至别失八里附近的洪水山，伯颜率元军迎战海都，结果失利，都元帅綦公直亦被俘。至元二十九年，别失八里一带发生混乱，忽必烈降旨命康里大将明安讨之，明安在别失八里附近对叛军的战斗中获胜。由于双方的军队在畏兀儿地区反复争夺，当地人民被迫两面进贡，生活极为困苦。

元灭宋后，大批元军涌入葱岭以东地区时，拜延八都鲁之子兀浑察从征斡端。至元二十六年，元廷罢斡端宣慰司元帅府后，兀浑察所部并未移驻内地，至元三十年（1293），兀浑察死，其子袭职，被授以“曲先塔林左副元帅”，这应是统领曲先附近塔里木河流域驻军的武职。成宗朝初年，元廷仍控制着畏兀儿地区。不过，由于元朝放弃了斡端等今塔里木盆地西端和西南端的据点，畏兀儿地区除了在北方受到从阿力麻里和霍博、也迷里方向的威胁以外，在天山以南曲先以西方向也受到压力。为了增强对畏兀儿地区的防卫，元贞元年（1295），元廷同时设立北庭都元帅府和曲先塔林都元帅府。

然而此时元廷已无意恢复它昔日在畏兀儿地区的地位，故一面增强驻守当地的诸王术伯的力量，一面尽量避免与海都、都哇在这一带地区冲突。与元朝企图在畏兀儿地区维持现状的打算相反，都哇一直没有放弃侵占畏兀儿全境的打算，至元十二年以来，他在葱岭以东地区始终保持着进逼的势头。面对畏兀儿地区从一面受敌变为南北两面受敌的现实元廷不得不取守势，步步后退，双方的这种一进一退的战略态势一直保持到1304年蒙古诸汗国约和前夕，这时火州已不再为元戍边诸王所及，都哇也把火州完全看成自己的领地。

火州并入察合台汗国后，都瓦家族在畏兀儿地区扶植了自己的亦都护，并设置官守、征收赋税。从《元史·地理志·西北地附录》和《经世大典图》可以看出元朝廷与察合台汗国在河西方向辖地的分界在火州和哈迷里之间，但火州仍然与元廷保持着特殊的关系。哈剌火州有义务向朝廷贡献葡萄酒，年年不断，订有长例。贡酒者，除了火州的官员之外，还有当地的富民大户。延祐年间，元朝与察合台汗国之间再度爆发战争，战事除了在也儿的石河以南直到塔剌思一带展开外，也波及到畏兀儿地区。火赤哈儿亦都护死后，亦都护家族避居甘肃永昌，与畏兀儿之地政治上已没有什么联系，延祐三年（1316），元仁宗封纽林的斤为高昌王，设王傅之官。其王印行诸内郡，亦都护印行诸畏兀儿境，领兵火州，复立畏兀儿城池。这一连串行动无疑与元军战胜也先不花有关。不过，元朝在获胜后很快撤回境内，永昌的亦都护家族也没有在畏兀儿地区站住脚。至顺元年（1330）九月，元廷在火州“复立总管府”，这应是一个代表机构。尽管畏兀儿地区已被察合台汗国所并，但当地制度仍深受汉地制度影响，许多贵族仍拥有源自汉语头衔。察合台汗国所立亦都护别帖木儿称为丞相，他手下人分别称为右丞，左丞，并且位次也是右高于左，同于内地。

在元朝时期，高昌等地的混战中，大批畏兀儿人为躲避战乱随亦都护家族或者结伴越过戈壁，避居河西一带。

明朝时他们和亦都护仆氏家族一样，逐渐溶于各民族之中。在明朝建立伊始，察合台汗国黑的儿火者汗占领了哈刺火州（高昌城）。火州陷落后，伊斯兰教信徒对这里的以畏兀儿人为主体的佛教教徒进行了血腥屠杀，对佛教文化进行了毁灭性的破坏。明朝洪武年晚期留居高昌哈密等地的畏兀儿人，退居鄯善哈密若羌青海一线，隶属于明朝罕东、阿端、曲先、哈密、安定等卫，后于明正统年间，由于西蒙古卫拉特（瓦拉）兴起，明朝收缩至嘉峪关青海一线，畏兀儿人一同内迁至祁连山南北两麓。迁徙后遭遇一次惨重的疫情，人口损失巨大。这些畏兀儿人后来皈依了藏传佛教，如今形成了裕固族。

元代畏兀儿人主要信奉三种宗教，藏传佛教、萨满教和摩尼教。唐代回鹘人迁居安西后，一面继续崇奉摩尼教，一面信仰的佛教。古代波斯地理学家葛尔迪齐（Gardizi）提到高昌回鹘时说，他们的可汗本来是摩尼教徒，但在其城里和国内也有迭屑教徒及袄教徒和佛教徒。元代文人欧阳玄记载道：“高昌王有印曰‘诸天敬护护国第四王印’，即唐所赐回鹘印也。言诸天敬护者，其国俗素重佛氏。因为梵言以祝之。”宋初，王延德使高昌归来后提到，高昌有佛寺五十余区，皆唐朝所赐颜。寺中有《大藏经》、《唐韵》、《玉篇》、《经音》等。近人在吐鲁番发现的大量高昌回鹘时代的回鹘文佛经残卷，说明当时其地佛教的盛况。

至十三世纪二十年代，邱处机西行，在别失八里、昌八里城都看到当地的佛僧和佛寺。入居中原的畏兀儿人中佛教徒也很多，比较著名的有高昌人舍兰兰③、畏兀儿族翻译家别失八里人安藏④、别失八里人大乘都⑤、畏兀儿人阿鲁浑萨里、其子乞台萨里、其孙阿鲁浑萨里等。值得一提的是畏兀儿人迦鲁纳答思，他“通天竺教及诸国语”，以畏兀字译西天、西番经论，“既成，进其书，帝命锓版，赐诸王大臣”。迦鲁纳答思译经所在地是北京的白塔寺，锓版印出的经典除了分赐给汉地的诸王大臣，也赐给已在察合台汗国统治下的畏兀儿地区的贵族。近人发现的编号为YM14（U4759）号畏兀儿文书，就是一份迦鲁纳答思翻译的佛经刻本残卷。元廷颁赐到畏兀儿地区的，还有蒙古文佛经。①除了畏兀儿地区的贵族从元廷受赐佛经以外，连高昌寺院内的燃灯续明之费也由内地供应。迁居永昌的亦都护家族周围所聚居的畏兀儿人也留下了一些佛教文献。有元一代，佛教是畏兀儿人中的主要宗教。

畏兀儿人使用回鹘文，这种文字在元代称为畏兀儿文。这是回鹘人840年西迁以后逐渐采用的一种文字，它的字母取自粟特文字母，与其他阿拉米系统的字母一样，每个字母都分为开头形、中间形和结尾形。敦煌发现过元代的回鹘文木活字，这说明当时曾用活字版来排印回鹘文书籍，回鹘文对我国历史上一些北方民族的文化发展产生影响。据文献记载，辽代人迭剌创造契丹小字时就受了回鹘文拼音的影响，而契丹文又对金代女真人创制女真文产生过影响。蒙古人灭乃蛮后，蒙古族开始用回鹘文字母拼写蒙古语，此后经过改制，成为通行的老蒙古文和托忒蒙古文。十六世纪末，满族又在蒙古文的基础上创造了满文。元代畏兀儿文使用的范围并不限于畏兀儿族地区，随着蒙古征服者的扩张，金帐汗国、察合台汗国都把畏兀儿文作为官方文字之一来使用。直至十七世纪（康熙年间），甘肃酒泉还用畏兀儿文刊刻佛经。明代的帖木儿帝国也使用过这种文字。清初朝廷致新疆地区的官方文书也用这种字书写。

“畏兀儿”一词是同一民族在不同时期的不同称法。由于地理位置，宗教信仰以及年代更替的原因同一个民族的族称有了不同的称法。维吾尔（畏兀儿）是从蒙古草原迁徙来的回鹘外九族的仆固、浑等部落和一部分内九族组成的游牧民族。后来南迁至喀什地区的回鹘逐渐依皈伊斯兰教并且开始吞并新疆北部依皈佛教的回鹘地区，乃至高昌回鹘（畏兀儿）灭亡并东迁至甘肃。东迁的回鹘也称撒里畏兀儿（Sarik Uyghur、黄头回鹘），畏兀儿。于是族称“畏兀儿”开始出现在历史书籍当中。内迁至甘肃等地的回鹘，演变为现今的裕固族。