顺治元年（1644年），索尼跟从睿亲王多尔衮率清军入关，进入了北京。顺治二年（1645年），索尼晋封为二等昂邦章京。睿亲王解除了索尼启心郎的职位，但仍理六部之事。当时睿亲王多尔衮专擅朝政，谭泰、巩阿岱、锡翰等人都背盟依附于多尔衮，只有索尼坚持不依附他。李自成当时兵败的时候，焚烧了北京紫禁城的宫殿向西逃走。到如今开始商议重新修建，睿亲王多尔衮也修建他的府邸，工部也偏向多尔衮，诸匠役也都去营建睿亲王府。佟机对多尔衮有不满，多尔衮很生气，想要杀他。索尼极力为其开脱，于是多尔衮愈加嫉恨索尼。英亲王阿济格藐视君上，将顺治帝视为幼儿，索尼将这件事告诉了睿亲王多尔衮，希望多尔衮能处置阿济格，多尔衮对此事置之不理。多尔衮曾召集诸大臣商议分封诸王，索尼坚决认为不可。巩阿岱、锡翰向多尔衮进言：“索尼是不想让王爷执掌天下啊。”并请求多尔衮处置索尼，多尔衮也不准许。后来索尼揭发固山额真谭泰私自藏匿谕旨，谭泰因此而被削去公爵；于是他也告发索尼把内库的漆琴私自赠与他人，索尼也被削爵。

顺治三年（1646年），章京图赖弹劾谭泰心怀不满，词语之中涉及索尼。顺治初年，清军分道进剿西安的农民军，谭泰迟迟才去，并且无战功。到了豫亲王多铎进攻江南的时候，谭泰与图赖都说不愿前去。图赖将这件事告诉了索尼，让他上奏睿亲王多尔衮，传书的人知道了这件事私自处理，害怕谭泰获罪，将书信沉到了河里。图赖重提了这件事，逮捕了送信的塞尔特，让他谎称书信已经交给了索尼。索尼获罪之后，诸大臣商论索尼之罪当斩，多尔衮亲自去审讯索尼，索尼说：“我之前告发了谭泰藏匿诏书的罪，如今会扣掉图赖的书信维护他吗？”多尔衮又去审讯送信之人，之后真相大白。索尼不久就恢复了世职，然而多尔衮和谭泰等人依然非常记恨索尼。

顺治五年（1648年），正值清明时节，多尔衮遣索尼去盛京拜祭昭陵，将要出发之时，贝子屯齐诬告索尼与图赖等人谋立肃亲王豪格，论罪当处死，朝廷予以从轻处理，索尼被夺官抄家，安置到了昭陵。

顺治八年（1651年），顺治亲政之后特召索尼回来，恢复之前的世职。累进世袭一等伯，提拔为内大臣，兼议政大臣、总管内务府，成为顺治朝位首席满洲大臣。索尼在任其间，严明法度，力求赏罚分明。他提出一个重要的建议，除了开国元勋的官职可享受世袭，今后如果没有特殊的战功，不要再轻赐世袭的待遇。他还主张打击奸商，抑制豪强。他的这些政治主张的实施，对缓和社会矛盾，推动经济发展发挥了积极作用。

顺治十七年（1660年），索尼应诏上言说：“小民有出现冤屈的现象，而相关的衙门却不为人们详加审理，请求进行严察，以使朝廷能及时知道下情。如果有犯罪的现象，相关衙门应该严格办理，以使不要出现冤枉的现象。请朝廷下达敕令严加管理。大清的开国诸臣，自从官拜他喇布勒哈番以上的都有功劳，应该赏赐世袭的官爵；以后出现赏赐的官爵，并不是有多少战功的，请不要赏赐给他们世袭的敕书。在外镇守的藩镇，各地风俗不一样，如果将朝廷的法令强加给他们的话，恐怕他们会滋扰生事，请朝廷对他们宽容相待。大臣有骚扰商旅的行为请求朝廷进行制止。诸王贝勒及大臣私自引玉泉山的水进行灌溉，泉水马上就陷入干涸。边境和外地的木材，都是商人雇人前去采伐。如今又为大臣私自强占了，导致商人的利益大受损害。朝廷大臣不为公事而殚精竭虑，却只顾着装饰自己的府邸，请朝廷制止这种现象。”索尼的奏疏递进之后，顺治帝以为索尼的言行属实，下令实行。

顺治十八年（1661年），顺治帝驾崩，顺治遗诏令三皇子玄烨继位，并以索尼、苏克萨哈、遏必隆、鳌拜四人共同辅政。索尼听闻顺治帝的遗命，跪着告诉诸王贝勒，请他们共任国政，诸王贝勒都说：“大行皇帝深知你们四大臣的能力，所以委以国家重务，谁敢干预朝政啊？”

于是索尼等人去奏知皇太后孝庄，在皇天及大行皇帝前盟誓，其辞说：“先帝不把索尼、苏克萨哈、遏必隆、鳌拜等视为无能之人，遗诏之中托付大事给我们，要我们辅佐幼主。索尼等誓死忠于幼主，四人共生死，辅佐幼主处理政务。不私亲戚，不计怨仇，不听旁人及兄弟子侄的教唆之言，不求无义之富贵，不私往来诸王贝勒等府受其餽遗，不结党羽，不受贿赂，以忠心报答先帝的大恩。如果以后为一己之私，有违背这个誓言，上天定会降下灾祸，将我们诸除。”誓言完毕之后，开始辅佐康熙帝。

誓词反映了索尼等四大臣忠君报国的共同心愿。自此，他们开始了长达八年的辅政。在辅政的最初二三年里，他们遵循誓言，颇能和衷共济，对清政权的巩固发挥了积极作用。在军事上，继续扫荡南明残余势力和农民军余部的抗清斗争，完成对全国的完全统一。随着战争的结束，形势日趋稳定，这就为恢复和发展生产创造了必要的条件。索尼等四大辅臣决策，通令各地安插流民，提倡垦荒，开奖励条例，显见成效，耕地面积稳步增长。还实行赈济蠲免，以纾民力。四大辅臣采取一系列恢复发展农业生产的措施，很快使残破的农业出现新的局面。朝鲜做了这样的评论：“府库充溢，年谷屡登，人物繁盛。”四大辅臣在政治上的建树，一是遵照顺治帝遗嘱，裁撤十三衙门，以重建内务府而代之，从而便消除了阉宦乱政的可能性。二是整顿吏治，定考核，严奖罚，加强对各级官吏的监督。这对于扫除前明贪风的影响，提高办事效率，是一个良好的开端。所有这些进展，都是在他们通力合作的情况下取得的。它为将来康熙帝亲政奠定了基础。

康熙帝即位之后，鳌拜日益嚣张跋扈。见鳌拜的势力逐渐上升，与议政大臣苏克萨哈势不相容，索尼内心非常紧张；于是置身事外，称病不出。在镶黄旗与正白旗圈换土地这个问题上，鳌拜与苏克萨哈两人的矛盾势同水火。鳌拜有意压正白旗，坚持两旗土地对换，正白旗土地不足，另拨民地补充。朝廷内外“皆言不便”。属正白旗的大学士兼户部尚书苏纳海说：“地土分拨已久，且康熙三年奉有民间地土不许再圈之旨，不便更换，请将八旗移文驳回。”直隶总督朱昌祚、巡抚王登联也持反对意见。鳌拜大怒，即以此事，谋兴大狱，下刑部议罪，必欲置之于死地。年已十三岁的康熙帝召四辅臣询问。属两黄旗的索尼、遏必隆对鳌拜“坚奏苏纳海等应置重典”一事不表示反对，而属正白旗的苏克萨哈沉默不语。康熙帝看出辅臣意见分歧，没有批准。专横的鳌拜根本不考虑康熙帝的意旨，还是假借皇帝的名义，把苏纳海、朱昌祚、王登联三人处死。更换旗地一事，鳌拜与苏克萨哈结怨更深。索尼对苏早有厌恶之感，而对鳌拜专权亦有不满，毕竟同属两黄旗，根本利益一致。遏必隆与鳌拜同旗，结为一党，凡事附和。这就给他专权、排挤打击苏克萨哈开了方便之门。

康熙六年（1667年）三月，辅政大臣索尼等奏请皇上亲政，康熙帝谕曰：“朕年尚幼冲，天下事务殷繁未能料理，欲再俟数年”。辅政大臣屡行陈奏，康熙帝再三未允，辅政大臣等奏：“世祖章皇帝亦于十四岁亲政，今主上年德相符，天下事务总揽裕如恳切奏请”。康熙帝率乃辅政大臣往奏太皇太后，太皇太后懿曰：“以帝尚幼冲，如尔等俱谢政，天下事何能独理，缓一二年再奏”。辅政大臣等复奏：“主上躬亲万几，臣等仍行佐理”。太皇太后俞允，择吉亲政，其吉期礼部选择以闻。

康熙六年（1667年）三月三十日，议政王、贝勒、大臣等遵上会议：“索尼于所有一等伯外，应授为一等公”。康熙帝下令索尼授为一等公。

康熙六年（1667年）四月一日，索尼疏辞一等公爵。康熙帝谕曰：“览卿奏具见诚悃，但锡爵酬庸，国家大典，卿宣力累朝，忠猷茂著膺兹宠秩，于理允符，著即祇遵成命，不必逊辞”。

康熙六年（1667年）四月二十一日，辅政大臣一等公索尼原所有一等伯，康熙帝命其第五子心裕袭替。

康熙六年（1667年）六月二十三日，索尼因年迈染痾病逝，年六十七岁。康熙帝予故（一等公）索尼祭葬，谥：文忠。加赐鞍马二匹、银二千两。加祭四次。

※索尼病逝之前曾请求康熙帝亲政天下。康熙帝并没有马上答应，反而下诏褒奖索尼忠心为国并加授一等公，与前授一等伯一起世袭。索尼力辞，康熙帝没有准许。

索尼兼通满、汉、蒙古语言、文字，在后金对外交往中，发挥了重要作用。他承担着对蒙古诸部的联系工作。天聪二年（1628年），皇太极亲征喀尔喀，征兵外藩科尔沁而不至，皇太极除派遣希福“往驱之”进兵外，“复诏索尼与侍卫阿珠祜赉谕饬责土谢图额驸奥巴。”索尼通过与奥巴所部斗勇斗智，迫使“奥巴叩首，决计入朝”而“悔罪输诚。”索尼不但发挥擅长蒙古语的本事，而且在对明朝的战争中，亦发挥其汉语特长。如在天聪三年（1629年）正月，大军至镇子镇，“索尼同文臣达海颁汉字诏谕，降其民，复招抚沙河驿。越日，拔永平，与达海等奉命执黄旗于城上，以汉语遍喻军民，皆归顺”。

父亲：硕色

叔父：希福

元配：李佳氏

继妻：纳喇氏

继妻：佟佳氏

第二代：心裕，索尼子，康熙六年闰四月（1667）袭一等伯。康熙四十二年（1703），因事革爵。

第三代：法保，索尼子，康熙六年十二月（1667）袭一等伯。康熙二十二年（1683），因事革爵。康熙四十二年（1703），袭兄心裕一等伯。

第四代：法尔萨，法保子，康熙四十九年（1710）袭。雍正九年（1731），晋一等公。

第五代：令德，法尔萨弟，雍正九年（1731）袭。乾隆十四年（1749），因祖索尼功，晋号“一等翊烈伯”。

第六代：善保，令德子，乾隆十五年（1750）销去恩诏所得，袭二等子。乾隆二十二年（1757），复袭一等公。由其从弟法隆武袭二等子。

索家坟是清代初年康熙四大辅臣之首索尼家族的坟地，索尼及他的儿子索额图死后均葬于此。索家坟就在小西天的西边。

《清史稿·卷二百四十九·列传三十六》