至正十六年（1356年）五月十八日，恭愍王在宫中设宴，邀请包括奇辙、权谦、卢頙在内的宰枢两府大臣赴宴，企图将三人及其子侄一网打尽。奇辙和权谦到场后，恭愍王的亲信就秘密建议趁早将他们处死，恭愍王予以采纳，命令埋伏的壮士出其不意地用大椎袭击奇辙和权谦，奇辙当场死亡，权谦逃到紫门时被杀。恭愍王出动禁卫四番军士捕杀三家亲族同党，将卢頙处死于其家中，暴尸街头。随后他宣布开京戒严，废止元朝设立的征东行省理问所，停用至正年号，恢复高丽旧制，并以印珰、姜仲卿为西北面兵马使，率兵越过鸭绿江，扫荡东辽东八站地区，破婆娑府等三站；又以柳仁雨为东北面兵马使，在元朝双城总管府千户李子春、李成桂父子做内应的情况下收复了沦陷百年的国土。

诛灭“附元辈”之后，恭愍王颁布教书，宣布“一国更始”，归还奇辙等人掠夺的土地，解放其霸占的人民，并准备丈量土地，展开进一步的改革。元朝得知高丽入侵，扬言发兵80万讨伐；后来又派断事官撒迪罕到鸭绿江边宣旨，要求高丽国王将此事解释清楚。恭愍王为了避免事态扩大化，便献上印珰的首级（此前已因擅杀其副手姜仲卿而被廉悌臣杀死），上表谢罪。同年十月，撒迪罕来到开京，带来了元顺帝原谅高丽的诏书。恭愍王完成种种善后工作后，于至正十九年（1359年）六月正式表彰洪彦博等20人，封为“诛奇辙功臣”。

就在恭愍王努力推行改革时，高丽的内忧外患逐渐达到顶峰。至正十八年（1358年），高丽因大旱发生饥荒，漕运不通，恭愍王宣布减膳、撤乐、禁酒。倭寇问题也越来越严重，从恭愍王即位到至正十九年（1359年）时，倭寇已骚扰高丽沿海24次，恭愍王在至正十七年（1357年）、至正十八年（1358年）两次因倭寇入侵宣布开京戒严。对高丽最大的打击来自中国红巾军，当时红巾军龙凤政权组织三路北伐，中路军潘诚（破头潘）、关铎（关先生）等沿太行山北上，攻陷元上都（今中国内蒙古正蓝旗），又转入辽东，威胁高丽。至正十九年（1359年）二月，红巾军传檄高丽；同年十二月，红巾军将领毛居敬率军4万越过结冰的鸭绿江东征高丽，蹂躏义州、静州、麟州等地，不久后攻陷西京平壤。开京居民恐慌，抢购物资，恭愍王也练习骑马，预备逃难。经过安祐、李芳实的苦战，终于在至正二十年（1360年）二月赶走了红巾军，但造成了数以万计的高丽百姓被屠杀。

至正二十年（1360年）三月，红巾军从海路进攻西京，十余日后被李芳实击退。翌年十月二十日，潘诚、关铎、沙刘等率20万红巾军渡鸭绿江，进攻高丽，一路势如破竹，一个月后就攻陷了开京。在红巾军进军高丽途中，有十余万高丽农民加入了红巾军。恭愍王则率鲁国公主及百官仓皇南逃，十二月十五日抵达福州（今韩国安东），派郑世云统兵20万反攻红巾军。在郑世云、安祐、李芳实、金得培、崔莹、李成桂等将士的奋力征战下，终于在至正二十二年（1362年）正月收复了开京，并驱逐红巾军。

恭愍王遭遇红巾军东征后，决定重新依赖元朝，他在至正二十一年（1361年）九月派户部尚书朱思忠出使元朝，祝贺道路复通。同时，恢复了征东行省。至正二十二年（1362年）六月，恭愍王又派典法判书李子松出使元朝，献上从红巾军那里缴获的元朝玉玺和金宝等战利品。但奇皇后一直对恭愍王杀害哥哥奇辙及其家族怀恨在心，再加上在元高丽人崔濡的怂恿，终于使元顺帝在至正二十二年（1362年）十二月宣布废黜恭愍王，另立恭愍王在元朝的堂叔德兴君塔思帖木儿为高丽国王，于是元丽关系又转入紧张。

红巾军败走以后，近臣金镛嫉妒将领们的功勋，且为了实现自己的野心，矫旨命安祐、金得培、李芳实三将杀死总兵官郑世云，恭愍王听说此事后追究三人擅杀大将的责任，安祐第一个回到福州行在所，金镛不等他解释就把他杀死；其后李芳实、金得培相继被杀，“观者莫不嗟悼”。至正二十三年（1363年），恭愍王还都开京，于二月十二日驻驾开京郊外的兴王寺。闰三月初一日拂晓，金守、曹连等50余人闯入兴王寺，欲弑恭愍王，宦官安都赤代恭愍王被杀，恭愍王则被另一宦官李刚达背负至明德太后洪氏的住房。随后崔莹等平定这场政变，但恭愍王最器重的大臣也是他的表兄洪彦博则死于这场政变中。事后发觉主谋为金镛，恭愍王先是把他流放到密城（今韩国密阳），然后派人审问并处死他。经过四将被杀和兴王寺之变后，恭愍王的亲信大多死亡，金镛名列燕邸随从功臣和诛奇辙功臣，也是恭愍王的亲信，他死后恭愍王甚至为之流泪，反复叹息道：“还有谁能依靠呢？”下令不要再追查金镛同党。

至正二十三年（1363年）五月，元顺帝废黜恭愍王的圣旨正式传达到高丽，恭愍王又一次面临重大危机，命令加强对元朝的防备，处死了被视为元朝内应的大臣朱思忠。至正二十四年（1364年）正月初一，崔濡率一万元军护送着德兴君跨过鸭绿江，先打了胜仗，占领宣州（今朝鲜宣川），朝野震动，崔莹和诸将分军在獭川击败了元军，并让兵马副使安柱向恭愍王报捷，恭愍王很高兴，赏赐了安柱一匹马两锭银。东宁路万户朴伯也大举入寇延州，崔莹派遣手下将领击退元军，元军只剩十七骑而返。同年秋，孛罗帖木儿入元大都，奇皇后失势，元廷才恢复了恭愍王的王位，并将崔濡移交高丽，恭愍王处死了他。恭愍王接着派金庾向元朝索要德兴君，元朝以德兴君有背疽为由暂缓移交事宜，直到元亡都没有移送高丽。

至正二十五年（1365年）二月，怀孕中的鲁国公主病重，恭愍王下令赦免除了斩、绞二罪外的所有犯人，但公主还是于七天后不治身亡。这对恭愍王又是一个沉重打击。经历种种内外变故后，恭愍王日渐消沉，不再是初年锐意图治的君主形象了。

恭愍王即位后内忧外患接踵而至，直到至正二十四年（1364年）才稍微安定。此时高丽屡遭兵燹，疲敝已极，张士诚派去高丽的使臣所见的情形是“鹿走荒宫乱寇过，鸡鸣废馆行人次”，连首都开京都如此荒凉，整个高丽社会的状况也就可想而知了。尹绍宗上疏指出“国家自庚寅以来，东御倭寇；丙申以后，北御鞑靼（元朝）。己亥辛丑之战（抵御红巾军），吾民死亡者大半；不三年，又有癸卯之乱（抵御元军），死亡又倍于辛丑矣。己亥以至于今十五年间，水旱相仍，饿莩相望，民之存者，仅十之一”。

在此克服动乱的过程中，产生了280余名功臣，赏赐了26350结田地和2635口奴婢。这导致了功臣势力尤其是武人势力的膨胀，王权则有所削弱；而地方上农庄盛行，国家控制力下降，这与恭愍王即位初年以来实行的改革初衷显然背道而驰。此时，恭愍王已经厌倦出身世家大族的大臣，认为他们盘根错节，互相包庇，不可能支持他的改革；而“草野新进”和儒生则乳臭未干，且喜欢结交权贵，也不可用。在此情况下，贱民出身的僧侣辛旽因“离世独立之人”的身份而被恭愍王所相中，辛旽面对恭愍王要他掌握国政、重启改革的邀请，假装拒绝，最后恭愍王同他约定：“师救我，我救师，死生以之，无惑人言，佛天证明”。

至正二十五年（1365年）五月，恭愍王正式拜遍照（即辛旽）为师，不久后就采纳辛旽建议，贬谪武人势力的代表崔莹为鸡林尹，到九月已将25名功臣流放、罢官、褫爵。恭愍王命柳濯、李仁任掌管都堂政务，金兰、任君辅、睦仁吉掌管宫中事务，实际上代表宫中势力的“内宰”逐渐凌驾于都堂（都评议使司）之上，显示出此时王权的伸张。同年十二月，遍照还俗，取名辛旽，被恭愍王封为守正履顺论道燮理保世功臣、壁上三韩三重大匡、领都佥议使司事、判重房监察司事、鷲城府院君、提调僧录司事兼判书云观事，统摄僧俗，位极人臣，正式走上政治前台。

辛旽掌权六年之久。这期间他可谓一手遮天，包揽高丽内外大权；同时大举起用同党，排斥异己，被他所杀者的家属都不敢控诉。恭愍王赋予了辛旽同自己一样的权力和仪仗，时人称为“国有两君”，就连元朝都知道辛旽“权王”的名声。辛旽掌权后，重新恢复恭愍王初年的田民辨正事业，自任田民推整都监的判事，令出必行，权门势族迫于威势，纷纷归还非法侵占的田地和奴婢，百姓欢呼雀跃，尤其是那些被解放的奴婢，更是高呼“圣人出矣！”此外他执政时期还整饬官制、兴建学校、完善科举，其改革可谓有声有色。

辛旽专权引起许多大臣的不满，至正二十六年（1366年）四月，左司议大夫郑枢和右正言李存吾冒死上疏，弹劾辛旽跋扈，恭愍王读到一半就勃然大怒，焚其上疏，将这两名谏官下狱审问，后在李穑的劝阻下免去一死，贬谪外地。随着恭愍王支持下的辛旽改革的深化，得罪的权贵越来越多，在至正二十七年（1367年）十月，吴仁泽、庆千兴、睦仁吉、安遇庆、金元命、韩晖等功臣密谋除掉辛旽，有人向辛旽告发此事，辛旽去恭愍王面前哭诉，恭愍王下令将所有参与者流放。翌年十月，前密直副使金精等人图谋杀死辛旽，事泄后恭愍王将他们全部流放，辛旽则派人将流放者缢杀。至正二十九年（1369年）五月，明德太后洪氏劝恭愍王不要再用辛旽，恭愍王不听。此时，恭愍王和辛旽开始起用科举及第、熟悉儒学的新进士人，如林朴、郑梦周、郑道传、尹绍宗、李崇仁等，这些新进士人多数成为了埋葬高丽王朝的主要力量。

至正二十九年（1369年）以后，高丽国内外局势又一次发生变化。当时明朝大军已经攻入元大都，元顺帝仓皇北逃。至正二十九年（1369年）五月，明朝遣使来高丽，恭愍王即表归附，再次停用至正年号。随后，恭愍王开始策划用兵鸭绿江以北，两次征伐东宁府。在国内，他与辛旽的关系产生微妙变化。自从鲁国公主死后，恭愍王就停止上朝听政，将国政交给辛旽，但随着辛旽权势愈发膨胀，恭愍王也不再对他言听计从了。至正二十九年（1369年），辛旽请恭愍王封自己为“五道都事审官”，被恭愍王拒绝。庚戌年（1370年）七月，全罗道体覆使崔苏龙还京时先拜谒辛旽，再拜谒恭愍王，恭愍王命人杖责他。同年冬，恭愍王采纳正言李詹的建议，命六部台省官亲奏事，并让史官近侍，前往报平厅听政视事。辛旽察觉到这些变化后，阴谋推翻恭愍王。洪武四年（1371年）三月，恭愍王拜谒宪、景二陵时，辛旽埋伏的刺客未能及时行刺，被辛旽骂为“怯懦无用者”，此后辛旽及其同党日夜策划举事。到同年七月时，辛旽门下一个官员李韧得知逆谋后，匿名投书宰相金续命，金续命将此事上报恭愍王，恭愍王下令逮捕辛旽同党奇显、崔思远等人，都供认了罪状。辛旽则被骗至正陵（鲁国公主陵）软禁两天，随后流放水原。恭愍王接受都评议司的建议，决定将辛旽处以极刑，派林朴、金㺩前往水原斩了辛旽。恭愍王还专门数落辛旽罪状，表示是辛旽先违反与他订的盟誓。辛旽死后，首级被高悬在京城东门，其家属同党数十人被处死和流放。

辛旽伏诛后，恭愍王召还被流放、禁锢的庆千兴、崔莹等功臣，并禁止内宰枢干政，恢复了“都堂”（都评议使司）的权力。这使他的改革再次退步，王权也重新弱化，特别是对明关系的紧张和倭寇问题，更使武将势力大为提升。恭愍王为了抑制他们的势力，又在洪武五年（1372年）十月设立“子弟卫”，选拔名门贵族中的年少貌美者入侍，其权势甚至比肩辛旽。子弟卫成员也仗着恭愍王的宠信，淫乱后宫。洪武七年（1374年）九月的一天，一名叫崔万生的宦官在服侍恭愍王上厕所时透露了益妃怀上洪伦（子弟卫成员，洪彦博之孙）孩子的秘密，恭愍王密令杀洪伦以灭口，并暗示崔万生也难逃一死。崔万生非常恐惧，伙同洪伦、韩安、权瑨、洪宽、卢瑄等在次日凌晨进入寝殿，趁恭愍王大醉时将他乱剑砍死，脑浆溅到壁上。不久后崔万生衣服被发现有血迹，遂东窗事发，所有参与者均被处死。

恭愍王死后，葬于正陵旁边的玄陵。儿子江宁府院大君王禑（相传为辛旽之子）继位，此后明丽关系恶化，直到洪武十八年（1385年），明太祖才赐予了“恭愍”的谥号，高丽加谥为“恭愍仁文义武勇智明烈敬孝大王”。

恭愍王时期，随着国内外形势的变化，先后实行了四次官制改革。高丽原本模拟中原皇朝的官制，元朝控制以后以“僭越”为由将高丽官制一概降格。至正十六年（1356年），随着反元政策开始展开，恭愍王宣布“复我祖宗之法”。所谓祖宗之法，大致是高丽文宗时的官制。恭愍王恢复了三师三公和三省六部，将三司并入尚书省，将密直司恢复为枢密院，将监察司恢复为御史台，司议大夫恢复为谏议大夫，成均馆恢复为国子监，典校寺恢复为秘书监，其余诸寺也恢复旧称，将右文馆、进贤馆提学恢复为修文殿、集贤殿学士，将艺文春秋馆提学恢复为翰林院学士，平壤府尹恢复为西京留守，爵位从“君”恢复为公、侯、伯、子、男，并新设管理宦官的机构——内侍府，另外下令“永罢”武臣政权时期崔瑀所设的政房，将人事权复归吏、兵二部，等等。

红巾军东征后，处于内忧外患之中的恭愍王试图恢复与元朝的宗藩关系，便于至正二十二年（1362年）再次启动官制改革，大体上恢复了恭愍王即位时的体制，即佥议府、密直司、监察司三足鼎立，六部改为典理司（吏部）、版图司（户部）、礼仪司（礼部）、军簿司（兵部）、典法司（刑部）、典工司（工部），官员从尚书、侍郎、郎中、员外郎改为判书、总郎、正郎、佐郎，其他官制也基本恢复了元朝控制时期的状态。

元朝灭亡后，恭愍王（实为辛旽主导）在己酉年（1369年）第三次改革官制。这次只有一部分官制恢复文宗旧制，一部分是在文宗旧制和元朝控制时期的官制采取折中，将佥议府改为门下府（旧称中书门下省），领都佥议改称领门下（旧称中书令），都佥议侍中改称门下侍中，佥议赞成事改称门下赞成事（旧称平章事），佥议评理改称参知门下府事（旧称参知政事），知都佥议改称知门下府事（旧称知门下省事）。将六司改为选、民、礼、总、理、工六部，长官虽恢复为尚书，但属官改为议郎（旧称侍郎）、直郎（旧称郎中）、散郎（旧称员外郎），并将监察司改为司宪府（旧称御史台，司宪府之名曾在忠宣王时一度使用），将司议大夫恢复为谏议大夫，将右文馆、进贤馆提学恢复为修文殿、集贤殿学士，恢复公侯伯子男爵位等等。

辛旽倒台后，恭愍王在洪武五年（1372年）展开第四次官制改革。除了门下府、司宪府继续保留、将其中的官属知门下府事改称门下评理等内部调整以外，其余官制都改回恭愍王第二次官制改革时的状态，也就是元朝控制时期的官制。

恭愍王在推行反元政策的同时，也在礼制上采取了去蒙古化、恢复古礼的措施。他在即位教书中宣布：“箕子受封于此，教化礼乐，遗泽至今，宜令平壤府修祠奉祀”，至正十六年（1356年）实行反元政策之际重申修葺箕子祠的命令，确保按时祭祀，表明了他重振礼乐的志向。自从高丽蒙古战争后，高丽太庙礼乐多有废弃，恭愍王对此非常重视，他一方面多次亲祭太庙，另一方面命宰相李齐贤考定太庙昭穆次序，新制乐器、祭器、祭礼、乐章，对礼乐祭祀加以整饬。明朝建立后，恭愍王又从明朝引进了乐器和雅乐。

在服饰上，恭愍王也采取了复古的措施。他刚从元朝回来时，辫发胡服，完全是蒙古人的打扮。大臣李衍宗请求恢复先王之制，于是恭愍王蓄发易服。明朝建立后，恭愍王派总部尚书成准得等朝贺明太祖，其中一个任务就是请求下赐祭服，明朝便赐给国王冕服及百官祭服，同时给国王下赐远游冠、绛纱袍，给王妃下赐凤冠、翟衣，史称“自是衣冠文物焕然复新，彬彬乎古矣”。但恭愍王时期的常服仍是笠帽胡服，所以恭愍王想进一步改革服制，并禁止高丽人效法蒙古人剃头，但没过多久他就被弑杀了，到禑王末年才正式导入明朝官服。

科举制度是高丽时期重要的选官制度，但武臣政权以后就日益衰落，到恭愍王时已完全沦为权门势族猎官的过场，紊乱到了极点。恭愍王对科举之弊非常不满，对其加以改革，至正二十二年（1362年），将科举终场由策问改为诗赋。至正二十四年（1364年）听从李仁复、李穑的建议，禁止考生夹带书册。至正二十八年（1368年）亲赴九斋主持考试，考试内容为经义，同年指示要选拔通晓儒家经典的人士为考官，并以“无益国家”为由废除了国子监试。至正二十九年（1369年）下令效仿元朝制度，实行乡试、会试、殿试，后又规定25岁以下者不得应举及考生不得赴他道参加乡试。这是为了杜绝权门势族的年轻子弟通过国子监试（成均试）轻而易举攫取官职而进行的改革。

高丽末期，一直流传着开京王气将尽的说法，恭愍王为了给高丽续命，便产生了迁都的念头。至正十六年（1356年）恭愍王推行反元政策后，派判书云观事陈永绪前往南京汉阳（今韩国首尔）查看风水，并修建南京宫阙，打算迁都南京，王师普愚也依据《道诜秘记》，称“都汉阳则三十六国朝”，建议迁都南京。至正二十年（1360年），由于修建宫阙导致民怨沸腾，加上太庙占卜迁都不吉，恭愍王中止了迁都南京的计划，但又在开京附近临津县的白岳营建宫阙，人们称之为“新京”。红巾军被赶走后，恭愍王又打算迁都江华岛，国人都不乐意，后因太庙占卜不吉而放弃该计划。辛旽当权时，又先后主张迁都西京平壤和忠州，但因陈永绪的劝阻而流产。

至正二十五年（1365年）二月，鲁国公主病死，恭愍王悲痛欲绝，他为公主举行了豪华的葬礼，并营建了宏大的陵墓——正陵，有人形容其陵墓“以珠襦、玉匣、金凫、银雁之物为之饰，制作极一时之妙，虽骊山之役无以加此”，成为后世盗墓者最为垂涎的对象。除了正陵之外，恭愍王还动员数万民夫，为公主修建影殿（供奉画像的宫殿），配以佛寺，至正二十六年（1366年）选址于王轮寺，两年后移到马岩，过了两年又移回王轮寺，其规模也是“穷极奢丽”。当时高丽天灾不断，倭寇肆虐，恭愍王为公主大兴土木无疑极大加剧了高丽的财政负担，削弱了国力，史称“时影殿、正陵役大兴，百司所事不出土木，庶事废弛，仓禀虚竭，宿卫单弱，军政不修，至无兵可操，无甲可授，诸军索然，望贼不敢进”。故后人认为“高丽之亡，盖由于此（指营建正陵和影殿）”。

高丽王朝后期，田柴科制已经崩溃，权门势族大量兼并土地和人口，私田、农庄盛行，不仅激化了社会矛盾，对国家利益也构成很大的威胁。因此恭愍王对田民（土地和奴婢）问题高度重视，即位后便对此加以整饬，设立都监，审理田民诉讼，将权门势族掠夺的土地归还原主，奴婢予以解放。他还规定若无视解放奴婢的判决，四品以上申闻科罪，五品以下杖决流配。当权贵印承旦要求废除辨整都监时，恭愍王只是冷冷回应：“穿窬夜行，恶月之明。”另一贵族金永煦也在书筵上提出同样请求，恭愍王很不高兴地说：“予欲闻嘉言，设书筵，卿言实乖予心。”然后称病拂袖而去。尽管恭愍王整顿田民的决心如此坚定，但权门势族的反对也依旧强大，随着各种内忧外患接踵而至，恭愍王前期的田民推整也不了了之。

在恭愍王中期的内忧外患中，国家掌握的户籍土地账簿被红巾军焚毁，同时功臣武将势力崛起，恭愍王不得不大量赏赐土地和奴婢，造成田民问题进一步严重。等到局面安定以后，恭愍王吸取了前期改革的教训，起用了跟权门势族没有任何利益关系的辛旽来改革国政，自己则在幕后支持，田民推整是其最重要的改革举措。至正二十六年（1366年），辛旽恢复了田民推整都监，自任判事，发榜严令京中限15天、诸道限40天内退还非法夺占的田民，否则“事觉者纠治、妄诉者反坐”。命令出来后，权贵们慑于威势，纷纷退还土地，“中外忻然”。奴婢请求放良都予以批准，于是奴婢们都高呼：“圣人出矣！”但高丽王朝积弊已深，加上田民推整的参与者李仁任、李春富本身也是权门势族，因此不可能从根本上扭转田民紊乱的局面。洪武四年（1371年）辛旽倒台后，恭愍王在社会经济上的措施仅限于劝课农桑、免除赋税、禁止高利贷、调查户口、恢复常平仓、救恤灾民和贫民等，可以看出他在田民问题上已作出妥协。直到李成桂实行科田法，才算解决了这一问题。

恭愍王时期，朱子学已在高丽生根发芽，使儒风渐盛，李穑便是代表人物。恭愍王也顺应这一潮流，重视儒学的发展。至正十二年（1352年），恭愍王开书筵，命元老大臣和士大夫轮番入侍，进讲儒家经典。另一方面，恭愍王即位后，面对学校衰落的局面，下令修缮成均馆及其他学校。至正二十七年（1367年）命廉兴邦等负责在崇文馆旧址重建成均馆，并分设五经四书斋。李穑回忆说：“玄陵当日右斯文，泮水青衿闹似云。”

恭愍王还实行尊崇佛教的文化政策，郑道传形容道：“玄陵崇尚佛教，亲执弟子之礼于髡秃之人，宫中之百高座，演福之文殊会，无岁无之。云庵之金碧，辉映山谷；影殿之栋宇，耸于霄汉。”恭愍王多次临幸寺庙，大作佛事，据统计他在位20余年间所举行的各种法会、道场共计69次。他还重用僧侣，在位初年信任复丘，复丘在至正二十四年（1354年）圆寂，他又重用太古普愚大师，至正十六年（1356年）封他为王师，设立圆融府为其官属，并亲自以师弟之礼、卤簿之仪迎普愚入宫。辛旽得宠后，普愚很看不惯，便于至正二十六年（1366年）辞去王师之位，恭愍王另以千禧为国师，禅显为王师。洪武四年（1371年）以慧勤（懒翁和尚）为王师，他在位后期还尊崇普觉、大智、普印等僧侣。同时，恭愍王严格规范度牒制度，禁止民众为逃避赋役而擅自出家。

恭愍王时期的高丽多灾多难，战争不断，因此他对军事体制也非常重视，实行了诸如改善兵役赋课方式、扩充军队、整顿驿站、实行屯田、设立武学等措施，并设忠勇四卫，强化国王宿卫。

至正十六年（1356年），恭愍王在铲除了以奇辙为首的亲元势力后，就着手展开北拓。他以印珰、姜仲卿为西北面兵马使，又以柳仁雨为东北面兵马使，双管齐下侵入元朝领土。在其后数年间，高丽不仅收复了高丽高宗时失去的铁岭以北诸州（即元朝的双城总管府），还占领了女真人居住的江界、泥城及高丽睿宗时尹瓘短暂占据的土地（即元朝的合兰府），开辟了大片疆域。恭愍王在新开拓的土地陆续设立万户府，命重臣廉悌臣经营西北面，移南道人户充实之，在东北面则置营于咸州（今朝鲜咸兴），调集江陵、庆尚、全罗等道兵马来防守，又以三家为一户，百户为一统，统主隶属帅营，无事时轮番守卫，有时事集体出动。

在至正十六年（1356年）的北拓中，印珰曾攻入鸭绿江以北的辽东八站地区，破婆娑府等三站，很快便退回。元朝灭亡后，恭愍王再次命令高丽军队跨过鸭绿江，展开所谓的“东宁府征伐”。东宁府所在位置于史不详，据考证在今吉林省梅河口市山城镇一带。庚戌年（1370年）初，东北面元帅李成桂领兵渡鸭绿江，在也顿村（今吉林集安榆林镇一带）收伏了东宁府同知李吾鲁帖木儿，随后攻陷了兀剌山城（今辽宁桓仁五女山城），远近为之震动。李成桂俘虏了元朝枢密副使拜住（韩复）以下三百余户，配合他行动的西北面副元帅杨伯渊也擒获东宁府头目五十余人而还。同年冬，西北面元帅池龙寿、副元帅杨伯渊及林坚味、李成桂等再次率兵自义州渡过鸭绿江，迅速攻破了辽阳城，俘虏北元平章金伯颜而还，是为第二次东宁府征伐。高丽宣称其北伐的目的是捉拿奇辙之子奇赛因帖木儿，但也有人认为这只是借口，目的是想浑水摸鱼夺取辽东，还有人认为这两次征伐都是无意义之举。洪武四年（1371年）九月，恭愍王又派西京都万户安遇庆等渡鸭绿江讨伐五老山城（即兀剌山城），俘虏元朝枢密副使哈剌不花。翌年初遭到辽东元军报复入侵。

济州岛（耽罗）是高丽的属地，元朝派人到这里牧马，被称为“牧胡”或“牧子”。至正二十二年（1362年）十月，济州背叛高丽，归顺元朝，元廷派枢密副使文阿但不花出任耽罗万户。至正二十六年（1366年），高丽试图出兵收复耽罗，失败。翌年元顺帝虽然批准耽罗复归高丽，但当地“牧胡”抗命，屡次杀死高丽派来的官员。洪武五年（1372年）四月，高丽请求明朝同意出兵耽罗，但被朱元璋拒绝。洪武七年（1374年）八月，以明使林密、蔡斌来索马为契机，恭愍王派崔莹等率兵2万多人讨伐耽罗，彻底清剿了“牧胡”，使济州复归高丽版图。

恭愍王时，日本已经分裂为南北朝，南朝的“恶党”经常掠夺高丽沿海，严重影响漕运和民生，这就是当时高丽的痼疾——倭寇。恭愍王在位23年间的18年都有倭寇入侵，共计74次之多，其中开京戒严5次。洪武五年（1372年）十月，恭愍王亲自前往升天府（今朝鲜开丰）督师抗倭，洪武七年（1374年）四月，恭愍王又诛杀了抗倭不力的都巡问使金鋐，肢解他的尸体并徇示诸道。

恭愍王之初，如同忠烈王以来的高丽国王，都活在元朝的卵翼下。至正十一年（1351年）十月，还在元大都的王祺就被元朝册封为征东行省左丞相兼高丽国王，两个月后回国即位。此时高丽国内与元室联姻的奇、权、卢三家贵族势力猖獗跋扈，恭愍王也萌生了反元之心。他虽然在前期事元甚谨，对元朝频繁派遣的慰问奇氏家族的来使毕恭毕敬，并应元朝要求派遣2000精兵助剿张士诚，但这只是表象。当恭愍王从回国人员那里获悉元朝在镇压农民军时的虚弱表现时，便决定摆脱元朝羁绊。直到至正十六年（1356年）二月，元朝还赐予恭愍王“亲仁保义宣力奉国彰惠靖远功臣”的封号，恭愍王上表感谢；五月九日，元朝派奇完者不花来高丽，将荣安王奇子敖（奇皇后之父）改封一字王敬王，并追封奇家三代祖先为王，元使走后恭愍王就发难，先通过政变除掉奇辙、权谦、卢頙为首的“附元辈”，然后罢征东行省理问所、停至正年号、复高丽旧制，北上入侵元朝，收回高丽故土，甚至还越过了鸭绿江，并释放了因侮辱元使而下狱的郑之祥。至此结束了80多年之久的元朝控制时期，使高丽重新成为自主的国家。

就在恭愍王展开反元政策时，元朝派去册封奇辙为大司徒的使者来到高丽，被西北面兵马副使辛珣捉住后逃走。元朝得知恭愍王反元的消息后，将高丽节日使金龟年囚禁于辽阳，并扬言发兵80万讨伐高丽，其后软化了态度，派撒迪罕来宣谕恭愍王解释事实、捕获真凶。恭愍王也将被廉悌臣处死的西北面兵马使印珰作替罪羊，上表谢罪，声称是因为奇辙等谋反才被迫杀了他们，而高丽侵占的元朝领土都是高丽旧地。元朝也暂时原谅了恭愍王，相当于默认了恭愍王反元政策的成果。

经过红巾军东征后，恭愍王又想强化与元朝的宗藩关系，便恢复征东行省及驸马国的官制，并派人献上缴获的元朝玉玺等物。但对奇辙之死耿耿于怀的奇皇后及在元高丽人崔濡等却怂恿元顺帝废黜恭愍王，另立王叔德兴君塔思帖木儿。恭愍王听到风声后一面加紧防备，一面派李公遂、洪淳等赴元陈情。至正二十四年（1364年）元军护送德兴君跨过鸭绿江，后被打败。随着元朝政局变动，奇皇后失势，元廷恢复了恭愍王的王位并遣返崔濡，但不肯交出德兴君。

至正二十八年（1368年）明军攻入元大都以后，恭愍王一面保持与元朝的宗藩往来，一面计划遣使赴明，翌年就停用至正年号，对明称臣，随后三次侵入元朝辽东。但恭愍王与北元并未彻底断交，在东宁府征伐时发布的榜文中仍以元朝藩属自居。洪武六年（1373年）二月，元昭宗遣使来高丽宣诏，要求高丽帮助北元恢复江山，恭愍王本来想杀了使者，但高丽亲元势力依旧强大，恭愍王只好借口眼疾在晚上接见元使，并在送还元使时进贡苎布。翌年九月传来了北元将以沈王脱脱不花取代恭愍王的消息，恭愍王提高了对北元的警惕，可没过几天他就遇弑了。

除了和元朝官方的外交外，恭愍王还与元朝境内的割据势力如扩廓帖木儿、张士诚、方国珍、纳哈出及宗王如吴王、淮王等保持往来，有学者认为恭愍王后期高丽与纳哈出的关系甚至“几近同盟”。

在朱元璋还是吴王的时期，就与高丽有了往来，至正二十四年（1364年）以“淮南朱平章”的名义派人给恭愍王献铠、矟。至正二十八年（1368年）明军北伐时，恭愍王还在部署防御，等到得知明军攻破大都的消息，随即召开百官会议，讨论遣使明朝的问题。翌年四月，明朝使臣偰斯来到高丽，宣布大明立国的消息，其后明朝宦官金丽渊奉旨送还165名在华高丽人。恭愍王便停用元朝至正年号，并派礼部尚书洪尚载奉表赴南京，正式向明朝称臣。一年后即庚戌年（1370年）五月，明朝再次派偰斯来高丽，颁赐金印、诰文，册封恭愍王为高丽国王，高丽也于当年七月开始使用洪武年号。由于恭愍王迅速归顺明朝，再加上高丽文化与中国渊源很深，所以明朝“于海东之使，礼遇尤厚……正当以中夏视之，未可以外国之例言也”。高丽与明朝的文化交流也非常密切，恭愍王不仅获得了明朝下赐的冠服、乐器、雅乐、药方、典籍等，还请求派遣留学生入明朝国子监读书，并选拔贡士参加明朝的科举考试，其中金涛在洪武四年（1371年）考中了明朝的进士，恭愍王对此非常欣慰，认为是给高丽争了光。

但恭愍王与明朝的蜜月期很快就结束了。洪武五年（1372年）五月，明朝遣使将陈理、明升及其家属安置高丽，其中一个使者孙内侍离奇身亡。高丽虽声明其为自缢，但朱元璋获取的情报却是被高丽一个姓朴的宰相毒杀后吊在树上，明丽关系由此产生裂痕。其后高丽使臣又在辽东和北平打探明朝军情，甚至其贸易队伍中还混杂有纳哈出的部下，更导致了朱元璋怀疑纳哈出奇袭牛家庄（牛庄）与高丽有关，对高丽态度更加恶化，在洪武五年（1372年）十二月二十日对高丽使臣姜仁裕等狠狠训斥了恭愍王一番，数落了高丽的种种不是，指责恭愍王“不志诚、小计量”。洪武六年（1373年）二月，高丽使臣请求从辽东入贡遭拒；同年十月，朱元璋以高丽使臣以私马充贡为由拒绝受贡。洪武七年（1374年）初，恭愍王遣使由海路赴南京，上陈情、请路、请方物仍旧、谢玺书四表，并请颁火药以抗倭。朱元璋对其辩解不予理睬，拒绝恢复贡物数量与陆路通贡，指斥其朝贡礼仪之失，同时让高丽进贡五十万斛硝和十万斛硫才能赐予火药，还要求高丽将水师送到明朝检阅。同年四月，朱元璋派礼部主事林密、孳牧大使蔡斌来高丽索取耽罗2000匹好马。恭愍王派韩邦彦去耽罗索马，当地“牧胡”只给了300匹马，在明使的压力下，恭愍王杖流韩邦彦。尽管崔莹平定了耽罗，但明使还是在九月只带300匹马回国，恭愍王派密直副使金义护送，到开州站（今辽宁凤城）时金义杀死蔡斌，挟持林密逃到北元，导致明丽关系进一步恶化，这是恭愍王遇弑之后的事情了。有学者认为恭愍王后期明丽关系的转折是由于明朝入据辽东导致高丽的不满与疑惧，以及北元在军事上的起色所致。

自从忠烈王在至元二十九年（1292年）遣使送信于日本后，高丽与日本七十年间没有官方交涉。恭愍王时（辛旽掌权时期），为了从根本上解决倭患，于至正二十六年（1366年）八月派万户金龙携带国书及苎布、绵绸、虎皮、豹皮等礼物出使日本，国书以征东行省的名义请求禁绝海盗，其内容是：

“照得日本与本省所辖高丽地境，水路相接，凡遇贵国飘风人物，往往依理护送。不期自至正十年庚寅，有贼船数多，出自贵国地面，前来本省合浦等处，烧毁官廨，骚扰百姓，甚至杀害。经及一十余年，海舶不通，边界居民，不能宁处。盖是岛屿居民不惧官法，专务贪婪，潜地出海劫夺。尚虑贵国之广，岂能周知？若使发兵剿捕，恐非交邻之道。徐已移文日本国照验，颇为行下概管地面海岛，严加禁治，毋使如前出境作耗。本省府今差本职等一同驰驿，恭诣国主前启禀，仍守取日本国回文还省。阁下仰照验，依上施行，须议劄付者。”

金龙一行于当年九月在日本出云海岸遭遇“恶党”抢劫，被迫躲到隐岐国的岛上，滞留了三个月后前往伯耆国，因“山雪多路恶”又滞留了将近两个月，至正二十七年（1367年）二月十四日抵达摄津国福原（今日本神户），并递交国书。此前的至正二十六年（1366年）十一月，恭愍王又派检校中郎将金逸出使日本。至正二十七年（1367年）二月下旬，两路使团几乎同时到达京都，被安排下榻于城外的天龙寺。四月十八日和六月二十四日，日本室町幕府的征夷大将军足利义诠两度亲赴天龙寺接见高丽来使。由于倭寇的源头在南朝，室町幕府只能控制北朝，所以室町幕府以天龙寺住持春屋妙葩和尚的名义回信答复难以办到，并派天龙寺僧侣梵汤、梵鏐携答书和礼物，陪同金龙、金逸一起到高丽。至正二十八年（1368年）正月，辛旽代替恭愍王在征东行省衙门接见了梵汤等。同年七月，日本再次遣使访问高丽。对马岛也开始与高丽往来，高丽遣使回访对马岛，又赐给对马岛万户崇宗庆（宗经茂）1000石米。恭愍王的对日外交虽未达到根除倭寇的目的，但作为朝鲜半岛与日本重开交邻关系的起点而备受瞩目。

据说恭愍王不近女色，明德太后洪氏曾问：“何不御妃嫔？”恭愍王回答说：“无如公主者。”但即使是鲁国公主，恭愍王跟她行房的次数也非常稀少。他常常自施粉黛，扮成女人，和贵族子弟金兴庆每日同床共枕。在位末期组建子弟卫，由金兴庆统领，召集洪伦、韩安、权瑨、洪宽、卢瑄等贵族美少年侍寝。恭愍王让年少宫女进入房间内，掩盖其面，让金兴庆及洪伦等人去淫乱，自己在旁边房间挖洞窥看，内心艳羡，然后又召洪伦等人到自己的寝殿，进行男男性行为，一晚上要更换数十人。

子嗣问题可谓是恭愍王的死穴。他担心没有子嗣，自己又不能御女，竟然让子弟卫的男宠们去强奸后妃，希望他们能让后妃怀胎生子。定、惠、慎三妃抵死不从。有一次，恭愍王去益妃寝宫，命令金兴庆、洪伦等强奸益妃，益妃不从，恭愍王拔剑相逼，益妃被迫接受。一名叫尹可观的侍从宁死也不肯奸污益妃，惹怒恭愍王而被棒打，甚至一度废为庶人。最后益妃果然怀上了洪伦的孩子，恭愍王也因此遇害。

元丽联姻是不平等的政治婚姻，之前四任高丽国王（忠烈、忠宣、忠肃、忠惠）和元朝公主之间很难说有真挚的感情，但恭愍王与鲁国大长公主宝塔失里（仁德王后）却是真爱。他们在16年间同甘共苦，即便不是基于荷尔蒙的爱情（史书记载恭愍王御公主甚稀，公主和诸妃没生下一儿半女也印证了这点），也实在是一对患难夫妻。鲁国公主死后，恭愍王“手写公主真，日夜对食悲泣，三年不进肉膳”，并要求所有接受官职任命以及出使的大臣都必须去正陵行礼。他还多次临幸正陵，祭奠完毕后在公主画像前设宴，演奏蒙古音乐，举杯敬酒，仿佛公主还活着。他营建正陵和影殿引起全国上下的不满，但“宰执言官，莫敢论奏”。这是因为恭愍王不仅不听太后之劝，反而要杀死请求中止影殿工程的宰相柳濯等人，甚至公然提出逊位让国及绝食，在李穑的劝谏下才改变主意，所以大臣都不敢在公主问题上招惹恭愍王。

恭愍王对阴阳鬼神非常迷信。有一天夜半，他召见掌握铨选的安辅，准备任命官员，接着说：“今日何日？”让他取来黄历，发现是所谓的“猖鬼日”，便停止任命之举。安辅却对阴阳拘忌一向反感，跪着说：“王者奉天时，不在于此，愿殿下欲行则行，猖鬼何害？”恭愍王为之变色。

恭愍王爱下围棋。他于至正二十八年（1368年）六月来到定妃安氏寝宫，与禁卫提调官李云牧围棋赌宴；又在洪武六年（1373年）九月与判事尹虎下棋，约定谁输棋谁就写东西赠给对方。结果尹虎输了，写下了唐人曹邺《读李斯传》中的诗句呈给恭愍王：“欺暗常不然，欺明当自戮。难将一人手，掩得天下目。”恭愍王却很不爽这种“谲谏”，因此疏远了尹虎。

史称恭愍王生性慈爱，不忍心伤害动物。某日，他看见一条狗叫个不停，说：“这肯定是它肚子痛了。”于是命人拿宫中的药给这条狗吃，在药还没送来时，恭愍王一直站在狗旁边等着。有人给恭愍王进献鹞，他马上放生。恭愍王从未出过猎，史书归因于他爱护动物，但跟恭愍王本人“性不喜骑”也有关。

恭愍王在位后期愈发贪杯嗜酒，而且喝酒后就会杖责左右侍从，因此宦官们巴不得恭愍王快点喝醉昏睡，于是争相给他进酒。恭愍王喝醉后还会思念公主而流泪。

恭愍王的书画技能非常精湛，堪称一代名家。他爱写大字，经常给大臣下赐书法作品，后人评价其书法“笔势雄丽，非凡人笔也”，现存其书法作品有安东的“映湖楼”、“安东雄府”与江陵的“临瀛馆”等匾额。在绘画方面，他的造诣也很高。他曾给鲁国公主、李褒、李嵒、尹侅、尹泽、柳爰廷、廉悌臣、孙洪亮等人画过肖像，据说华藏寺所藏的恭愍王肖像为其自画像，而传世的《廉悌臣像》则被韩国定为宝物第1079号。除了肖像画外，他还绘有《秋山图》、《山水图》、《青山白云图》、《天山大猎图》、《阿房宫图》、《鲤鱼图》、《达磨折芦渡海图》、《童子普贤六牙白象图》、《帝释帧》、《释迦出山像》等作品，其中《天山大猎图》有残片流传，现藏于韩国国立中央博物馆。

恭愍王亦能作诗。星州李氏家族保存有据称是他赐给李仁任的一首五绝汉诗，内容是：“瑞明行白玉，纯粹似精金。太和阳春树，猗古复见今。”

《高丽史》中记载的恭愍王之死纯粹是他淫乱宫闱而咎由自取。但现代韩国史学界则认为事情远非这么简单，他们将恭愍王之死与两个月后发生的明使被杀事件联系在一起，推测是高丽亲元派所策划的一个巨大阴谋，洪伦、崔万生等不过是被利用的直接下手者而已。

元明鼎革期间，高丽就分化为亲明派和亲元派，洪武五年（1372年）十二月以后明丽关系恶化，恭愍王却依旧对明朝委曲求全，导致亲元派的不满。他们准备勾结北元，迎立身在北元的高丽宗室——沈王脱脱不花（笃朵不花）以取代恭愍王。洪武七年（1374年）九月发生胡僧之狱（北元喇嘛来高丽泄露了拥立沈王的秘密，导致恭愍王将该喇嘛及牵连者下狱），使亲元派加快动手，正好洪伦、崔万生等对恭愍王不满，亲元派就收买他们弑杀恭愍王。然而事出仓促，加上精明的守门下侍中李仁任迅速拥立了王禑，所以亲元派的阴谋不能得逞。

与此同时，恭愍王死前派密直副使金义护送的明使林密、蔡斌一行却在鸭绿江畔无故停留了两个月之久，无论是明使还是金义都可能知道了恭愍王被杀的事实乃至内幕。其后亲元派安师琦秘密会见金义，要求他灭明使之口，还要金义到北元请求拥立沈王，于是便有了金义劫杀明使、投奔北元之事。大臣朴思敬从北元回来，将金义请立沈王之事说给明德太后，在明德太后的催促下，李仁任下令逮捕安师琦，安师琦在逃跑过程中自杀，沈王脱脱不花也在一年后死亡，所以亲元派的阴谋终究没浮上水面。但这只是根据史料的推测，其阴谋具体细节如何、具体是何人策划杀害恭愍王，都难以说清楚了。

另外，明太祖朱元璋在洪武十四年（1381年）十二月就高丽入贡问题指示辽东都指挥使潘敬时称“高丽奸臣李仁（任）篡弑其主，臣民畏其党众而屈从之”，也就是说朱元璋认为策划杀害恭愍王的真凶是李仁任。这并非无稽之谈，恭愍王死后被派去明朝告讣的高丽使臣崔源被朱元璋扣押三年，其间泄露了高丽国家机密，在回国后被李仁任把持下的高丽朝廷以“不讳国恶”为由捕杀。虽然《高丽史》并未明言“国恶”具体指什么，但很可能就是关于恭愍王之死的真凶问题，因此朱元璋才能掌握李仁任是弑杀恭愍王的主谋这一情况。

依《高丽史》等朝鲜王朝官方史书的记载，恭愍王的继承者王禑（牟尼奴）不是他的亲生儿子，而是辛旽与其妾般若生的儿子，也有说法是辛旽的朋友能祐和尚受辛旽拜托抚养其子，该子却早夭，能祐找了自己邻居家的儿子冒充辛旽的儿子。辛旽被杀后，恭愍王将此子带入宫中，称自己在移驾辛旽家时遇到一个美女，听说这个美女能生儿子，便临幸了她，生了此子。洪武七年（1374年）九月，恭愍王正式宣布王禑为他与宫人韩氏所生之子。王禑身世成为李成桂先后废黜禑、昌父子的借口，乃至朝鲜王朝开国的契机。但是，丽末鲜初的一位逸民元天锡则私撰野史，指出王禑正是恭愍王的儿子，朝鲜王朝中期以后，越来越多的人们相信元天锡之说为真。到了现代，许多学者认为王禑的生父就是恭愍王，而恭愍王无嗣说不过是朝鲜王朝为了证明王氏气数已尽、将易姓革命正当化而篡改历史的曲笔罢了。但由于王禑身世的疑点仍有很多（如恭愍王死后明德太后打算在宗室中挑选国王及纳哈出声称恭愍王死时无嗣等），所以仍是一桩历史谜案。

恭愍王死后葬于玄陵，虽然高丽的国王和王后分陵，但洪武五年（1372年）恭愍王为自己修建陵墓时，让其紧挨在鲁国公主的正陵西边，使二陵实为一陵，故又被称为“玄正陵”，通称恭愍王陵，位于今朝鲜黄海北道开丰郡解线里。恭愍王陵是高丽王陵中最豪华的一座，有记载称“高丽诸陵尚存，独恭愍一墓制度极大，古今未始有也”。

1956年，朝鲜对恭愍王陵展开了考古发掘，但由于之前屡遭盗掘，故遗物所剩无几，后被列为朝鲜民主主义人民共和国国宝第123号，2013年作为开城历史建筑与遗迹群的一部分被列入世界文化遗产。

恭愍王死后被神格化，成为朝鲜半岛民间信仰所崇拜的神祗之一。在首尔宗庙，有专门供奉恭愍王的神堂。传说洪武二十八年（1395年）李成桂建都汉阳、修筑宗庙时，突然从北面刮来大风，吹落下恭愍王的画像，朝鲜君臣大惊，遂决定修建神堂以供奉其画像。也有说法是李成桂得国不正，故在宗庙供奉前朝国王来使自己安心，亦有人认为恭愍王接纳了李成桂，于李家有大恩，所以在朝鲜王朝宗庙中专门奉祀。恭愍王神堂中供奉有恭愍王与鲁国公主并坐的影帧，接受朝鲜王朝每年春秋的祭享。

在首尔麻浦的东幕也有恭愍王的祠堂，称“明德堂”，民众在每年正月十四日举行祭祀。在恭愍王为躲避红巾军而曾驻跸一年之久的庆尚北道安东市，当地也一直流行恭愍王崇拜，在丰山邑水洞建有“国神堂”，供奉恭愍王夫妇的偶像。